51.2. Производные бензофурана

Бензофуран лежит в основе химической структуры двух лекарственных веществ, различных по фармакологическому действию — амиодарона и гризеофульвина (табл. 41.2).

Амиодарон — синтетическое антиангинальное и антиаритмическое средство. Гризеофульвин — антибиотик, продуцируемый различными видами плесневых грибов, в частности Penicillium nigricans griseofulvum. При биосинтезе накапливается в мицелии и ферментативном растворе, откуда извлекается экстракцией хлороформом. Экстракт упаривают, остаток экстрагируют горячим бензолом и перекристаллизовывают из этанола. Он проявляет противогрибковое действие.

Помимо бензофуранового ядра, в молекуле амиодарона имеется фенильный радикал с двумя атомами иода и две алифатические цепи (табл. 51.2). Основой химической структуры гризеофульвина является гетероциклическая система гризан, включающая 2,3-дигидробензофуран и конденсированный с ним (в положении 2) циклогексан:

51.2. Свойства лекарственных веществ, производных бензофурана

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Amiodarone — амиодарон (Кордарон)	[2-бутил-3-бензофуранил]-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3,5-дииодфенил]кетона гидрохлорид	Белый или почти белый кристаллический порошок. Т. пл. 159-163 C
Griseofulvin — гризеофульвин	7-хлор-2’,4,6-триметокси-6’-метилгризен-2’-дион-3,4’	Белый или белый с кремоватым оттенком мелкодисперсный кристаллический порошок со слабым специфическим запахом. Т. пл. 218-224 C. Удельное вращение от +355 до +366 (1%-ный раствор в диметилформамиде)

Амиодарон и гризеофульвин — белые или с желтоватым (кремоватым) оттенком кристаллические вещества. Амиодарон очень мало растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, легко растворим в метиленхлориде. Гризеофульвин практически нерастворим в воде и эфире, мало растворим в этаноле, ацетоне, бутилацетате, легко растворим в диметилформамиде.

Для испытания подлинности амиодарона и гризеофульвина используют ИК-спектроскопию, УФ-спектрофотометрию, а также методы ТСХ и ВЭЖХ. Сравнивают ИК-спектры испытуемых веществ и стандартных образцов, снятых в дисках с бромидом калия в области 4000-400 см^–1 (амиодарон) или 3300-680 см^–1 (гризеофульвин). Они должны полностью совпадать. С теми же стандартными образцами сравнивают УФ-спектры поглощения гризеофульвина в области 230-300 нм. Его растворы в этаноле должны иметь максимумы поглощения при 231 и 291 нм. Хроматограммы испытуемого и стандартного растворов амиодарона, полученные на пластинках силикагеля F₂₅₄, не должны отличаться по расположению и интенсивности окраски основного пятна (в УФ-свете). Должны также совпадать времена удерживания амиодарона и его ГСО при выполнении анализа методом ВЭЖХ.

Для испытания подлинности используют цветные реакции. Раствор гризеофульвина в концентрированной серной кислоте под действием дихромата калия приобретает темно-красное окрашивание. Если поместить в пробирку амиодарон, прибавить дихромат калия и концентрированную серную кислоту, накрыть пробирку фильтровальной бумагой, смоченной раствором дифенилкарбазида в уксусной кислоте, то бумага окрашивается в фиолетово-красный цвет. Подлинность гризеофульвина устанавливают также по голубовато-сиреневому свечению нанесённого на фильтровальную бумагу его 1%-ного раствора в ацетоне, возникающему при облучении ртутно-кварцевой лампой. При нагревании до кипения спиртового раствора гризеофульвина с 0,2 г бисульфита натрия и 2 мл раствора гидроксида натрия появляется лимонно-желтое окрашивание. Тот же раствор после добавления концентрированной хлороводородной кислоты и порошка магния приобретает жёлтое окрашивание, переходящее в желто-коричневое. Окрашенное соединение извлекается амиловым спиртом.

Амиодарон испытывают на наличие хлорид-иона.

Для испытания на чистоту амиодарона используют различные методы. Наличие примеси иодидов определяют фотоколориметрическим методом по интенсивности поглощения испытуемого и стандартного растворов при длине волны 420 нм после действия раствором иодата калия в кислой среде. Примеси родственных по структуре соединений (не более 0,5%) и примесь (2-хлорэтил)-диэтиламина (не более 0,2%) определяют методом ТСХ. Остаточные растворители: ацетон (не более 0,5%), метиленхлорид (не более 0,01%) определяют методом ГЖХ с плазменно-ионизационным детектором.

Методом ВЭЖХ на хроматографе с УФ-детектором устанавливают наличие в гризеофульвине специфических примесей с относительными временами удерживания 0,56-0,57; 0,87-0,88 и 1,09-1,10. Подвижная фаза состоит из воды, ацетонитрила и ледяной уксусной кислоты (49:45:1). Детектируют при длине волны 291 нм. Суммарное содержание примесей не должно превышать 2%. При испытании на чистоту порошка гризеофульвина требуется микроскопический контроль с помощью окулярмикрометра, т.к. его активность повышается с увеличением степени дисперсности и достигает оптимального значения при размере кристаллов не более 4 мкм. Проводится также испытание на микробиологическую чистоту.

Количественное определение амиодарона (по НД) выполняют методом нейтрализации. Навеску растворяют в смеси этанола и 0,01 М раствора хлороводородной кислоты. Титруют с использованием потенциометра 0,1 М раствором натрия гидроксида. Объём титранта, пошедшего на титрование, устанавливают на потенциометрической кривой между двумя точками перегиба.

Количественное определение амиодарона и гризеофульвина можно выполнить методом ВЭЖХ. При определении гризеофульвина используют подвижную фазу вода-ацетонитрил-тетрагидрофуран (60:35:5). Детектируют при длине волны 254 нм, сравнивая со стандартным раствором гризеофульвина в метаноле.

Можно определить содержание гризеофульвина спектрофотометрическим методом (по МФ) при длине волны 291 нм, используя в качестве растворителя безводный этанол. Расчёты выполняют по величине удельного показателя поглощения (686). Известен фотоколориметрический метод, основанный на использовании цветной реакции со стабилизированной солью диазония из 4-амино-2’,5’-диметоксибензанилида. Описан люминесцентный способ определения гризеофульвина.

Хранят амиодарон и гризеофульвин по списку Б в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 C, в хорошо укупоренной таре. Применяют амиодарон внутрь при хронической ишемии сердца с синдромом стенокардии и нарушением сердечного ритма в виде таблеток по 0,2 г или вводят внутривенно 5%-ный раствор. Гризеофульвин, являющийся фунгицидным средством, назначают внутрь в таблетках по 0,125 г или наружно в виде 2,5%-ного линимента (суспензии) для лечения больных дерматомикозами, вызванными патогенными грибами.