43.4. Синтез сульфаниламидов

Сульфаниламид (стрептоцид) — структурная основа всех сульфаниламидных препаратов. В качестве источников получения сульфаниламида используют различные органические соединения с общей формулой

Синтез сульфаниламида осуществляют по указанной выше (см. 43.1) общей схеме получения амидов сульфокислот. Исходные продукты синтеза должны содержать ацилированную первичную ароматическую аминогруппу. Это позволяет предохранить ее от изменений в процессе синтеза. На последнем этапе синтеза ацилированный амин гидролизуют, получая первичный ароматический амин.

Впервые в нашей стране сульфаниламид был синтезирован О.Ю.Магидсоном и М.В.Рубцовым из ацетанилида. Известны также способы его получения из хлорбензола, форманилида, дифенилмочевины, фенилуретанов. Наиболее рациональным и экономичным является синтез сульфаниламидов из N-карбометоксисульфанилхлорида (фенилуретилансульфохлорида), который получают действием избытка хлорсульфоновой кислоты на N-фенилметилуретан:

При последующем синтезе сульфаниламида (стрептоцида) действуют аммиаком. После этого уретановую группировку подвергают гидролизу:

Так получают большинство сульфаниламидов, например сульфадиметоксин:

Примером получения натриевых солей является синтез сульфацетамида-натрия, который осуществляют из ацилированного сульфаниламида:

Указанные схемы синтеза дают общее представление о процессах получения сульфаниламидов. Фактически они протекают гораздо сложнее, так как сопровождаются образованием различных побочных продуктов. Кроме того, в зависимости от условий синтеза могут получаться таутомеры, так как сульфаниламиды могут существовать в амидо- и имидоформах. Более 60% сульфаниламидов имеют одну или несколько полиморфных модификаций. Например, стрептоцид — четыре, а кроме них моногидрат и два сольвата. Полиморфные формы, сольваты, гидраты образуются и видоизменяются в зависимости от условий кристаллизации, используемых растворителей, при сушке, измельчении и зависят от температурного режима при проведении этих процессов, а также от того, как хранятся сульфаниламиды.

43.5. Физические и химические свойства

Сульфаниламиды представляют собой белые или белые с желтоватым оттенком кристаллические вещества без запаха. Исключением является салазопиридазин — оранжевого цвета (табл. 43.2).

43.2. Свойства сульфаниламидов

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Алифатические (R) производные
Sulfanilamide — сульфаниламид (Cтрептоцид)	n-аминобензолсульфамид	Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 164–167C
Sulfacetamide Sodium — сульфацетамид натрия (Сульфацил-натрий)	n-аминобензолсульфонилацетамид-натрий моногидрат	Белый кристаллический порошок без запаха
Гетероциклические (R) производные
Sulfadimethoxine — сульфадиметоксин	6-(n-аминобензолсульфамидо)-2,4-диметоксипиримидин	Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 198–204C
Sulfalene — сульфален	2-(n-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиразин	Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 174–177C
Ароматические (R1) и гетероциклические (R) производные
Phtalylsulfathiazole — фталилсульфатиазол (Фталазол)	2-(n-фталиламинобензолсульфамидо)-тиазол	Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок
Salazodine — салазодин (Салазопиридазин)	5-(n-[N-(3-метоксипиридазинил-6)-сульфамидо]-фенилазо)-салициловая кислота	Порошок оранжевого цвета без запаха. Т. пл. 202–210C (с разложением)

Сульфаниламиды мало растворимы или практически нерастворимы в воде и в таких органических растворителях, как этанол, эфир, хлороформ. Сульфаниламид умеренно растворим в этаноле, а салазодин легко растворим в диметилформамиде. В ацетоне некоторые из них растворимы (сульфаниламид).

Натриевые соли сульфаниламидов (сульфацетамид натрия) легко растворимы в воде и метаноле (при комнатной температуре) и практически нерастворимы или мало растворимы в других органических растворителях (этаноле, эфире, хлороформе, ацетоне).

Растворимость в кислотах и растворах щелочей обусловлена амфотерными свойствами большинства сульфаниламидов. Они проявляют основные свойства, так как в молекуле имеется ароматическая аминогруппа. Поэтому сульфаниламиды, как правило, могут растворяться в кислотах с образованием солей (сильно гидролизованных в растворах):

В разведенных кислотах при комнатной температуре нерастворимы фталилсульфатиазол и салазодин, в молекулах которых атом водорода первичной аминогруппы замещен ароматическим радикалом.

Кислотные свойства у сульфаниламидов выражены сильнее, чем основные. Они обусловлены наличием в молекуле группы –SO₂–NH–, содержащей подвижный атом водорода. Вследствие этого сульфаниламиды образуют с щелочами соли:

Поэтому все они легко растворяются в растворах щелочей.