Глава 48. Гликозиды
48.1. Общая характеристика и классификация
Гликозиды широко распространены в растительном мире. Они представляют собой вещества, в которых гликозильная часть молекулы (циклическая форма сахаров) связана через атом кислорода, серы или азота с радикалом органического соединения, не являющегося сахаром. Последний носит название агликона или генина.
По природе сахарной части молекулы гликозиды делят на две большие группы: пиранозиды (гликозиды с шестичленным циклом сахарного компонента) и фуранозиды (гликозиды с пятичленным циклом сахарного компонента). Агликон связан в молекуле гликозида с сахарным компонентом по типу эфирной связи через полуацетальный гидроксил. Процесс гидролиза большинства гликозидов происходит очень легко под действием ферментов, которые называют глюкозидазами.
Гидролитическое расщепление большинства гликозидов происходит также под влиянием кислот, щелочей, при нагревании и др. Это имеет важное значение для выделения гликозидов из растений, получения лекарственных веществ, их анализа и применения в медицине.
Известны различные типы классификации гликозидов, например ботаническая, фармакологическая и др. С точки зрения химического строения гликозиды делят на три группы в зависимости от атома, связывающего сахар и агликон. Различают O-гликозиды, S-гликозиды (тиогликозиды) и N-гликозиды. Каждую из этих групп классифицируют по химической структуре агликона.
Стероидные гликозиды или сердечные гликозиды — это группа О-гликозидов, агликоны которых имеют стероидную структуру и отличаются выраженным действием на сердечную мышцу.
48.2. Современные представления о строении сердечных гликозидов
Сердечные гликозиды — биологически активные вещества, содержащиеся в некоторых видах растений и обладающие способностью в весьма малых дозах оказывать специфическое действие на сердечную мышцу. Источниками получения сердечных гликозидов являются различные виды наперстянки (наперстянка крупноцветковая, наперстянка пурпуровая, наперстянка ржавая, наперстянка шерстистая), горицвет весенний, олеандр, ландыш майский, обвойник, различные виды желтушника, строфанта, морозника и другие растения. Применение сердечных гликозидов имеет многовековую историю. В «Папирусе Эберса» ещё в XVI веке до н. э. упоминается о лечении болезней сердца указанными растениями.
В растениях обычно содержатся первичные (генуинные) гликозиды. Это очень лабильные вещества, легко разлагающиеся (под влиянием энзимов, кислот, щелочей, при нагревании) с образованием вторичных гликозидов. Последние также легко могут гидролизоваться на агликоны и сахарный компонент. В 1875 г из наперстянки пурпуровой был выделен вторичный гликозид — дигитоксин, а в 40-х годах 20 века из наперстянки шерстистой — дигоксин.
Первые исследования химической структуры сердечных гликозидов были выполнены Виндаусом в 1915 г. Затем в 30-х годах Джекобс и Чеше установили принадлежность этих веществ к стероидам. В нашей стране исследования в области химии сердечных гликозидов наиболее широко начали проводиться в 50-х годах. Работы в этой области ведутся в НПО ВИЛАР (П.М. Лошкарев, В.В. Феофилактов), ГНЦЛС (Украина) (Д.Г. Колесников, Н.П. Максютина, В.Т. Чернобай, Н.Ф. Комиссаренко и др.), в Институте фармакохимии им. И.Г. Кутателадзе (Грузия), в Институте химии растительных веществ в Узбекистане (Н.К. Абубакиров и др.). Синтез сердечных гликозидов представляет ввиду большой сложности только теоретический интерес. В.Т. Чернобай (ГНЦЛС) осуществил частичный синтез некоторых карденолидов: конваллятоксина, конваллятоксола, К-строфантина-.
Из современных направлений исследований в области сердечных гликозидов и достигнутых результатов можно выделить следующие:
1. Продолжение интенсивного поиска новых природных гликозидов и источников их получения. За последние 20 лет число выделенных гликозидов удвоилось и составляет сейчас более 2500. Исследование конформации сердечных гликозидов (агликонов) позволило установить, что наибольшей биологической активностью обладают те из них, которые наименее стабильны в конформационном и термодинамическом отношении. На основе этих исследований был осуществлён синтез «заместителей» природного строфантина — ряда активных 19-норкарденолидов.
2. Химические и биохимические трансформации природных карденолидов и буфадиенолидов с целью улучшения их фармакотерапевтических свойств. Цель этих исследований — «исправление недостатков» природных гликозидов, создание аналогов, безопасных в применении, с широким терапевтическим индексом, хорошо всасывающихся, имеющих максимально благоприятный эффект. Так, созданные нитроэфиры сердечных гликозидов сочетают кардиотоническое, коронаролитическое и респираторное действие (И. Ф. Макаревич).
3. Повышение содержания сердечных гликозидов в культивируемых видах растений с помощью агротехнических приёмов и выведения новых видов. Эти исследования широко проводятся в Германии, Франции, Швейцарии. Так, создан новый вид наперстянки шерстистой, в котором содержание дигоксина и ланатозида C в 15-20 раз выше, чем в наперстянке, выращиваемой в России и на Украине. Промышленная переработка такого сырья упрощает и сокращает технологический цикл, значительно уменьшает себестоимость гликозидов и лекарственных препаратов, получаемых из них.
4. Разработка новых, более совершенных способов выделения из сырья гликозидов, применяемых в медицинской практике. Успехов в этой области достигли учёные ГНЦЛС, разработавшие оригинальные способы получения дигитоксина, дигоксина, гитоксина, строфантидина, ланатозида C, эризимина, аденозида, кордигита. Из ландыша майского получен кардиотонический препарат коргликон.
По химической структуре сердечные (как и другие) гликозиды представляют собой эфиры, в молекулах которых гликозидной связью связаны между собой агликон и остатки моно-, ди-, три- или тетрасахарида. У некоторых первичных гликозидов к сахарному компоненту присоединен остаток уксусной кислоты. Сахара, входящие в состав сердечных гликозидов, за исключением глюкозы и рамнозы, специфичны для данной группы веществ и представляют собой 6-дезоксигексозы или их 3-О-метиловые эфиры. Из сердечных гликозидов выделено более 50 углеводов. Важнейшими моносахаридами, входящими в состав сердечных гликозидов, являются:
Агликоны (генины) сердечных гликозидов имеют стероидную структуру, т. е. являются производными циклопентанпергидрофенантрена. Они представляют собой ненасыщенные стероидные лактоны. По химическому строению агликоны можно разделить на две группы, отличающиеся структурой присоединенного в положении 17 лактонного цикла, который обычно занимает -конфигурацию. Пятичленный лактонный цикл входит в структуру агликонов карденолидов, а шестичленный — буфадиенолидов. В отличие от большинства других стероидов кольца C и D в карденолидах и буфадиенолидах имеют цис-сочленение, а кольца A и B могут иметь как цис- так и транс-сочленение. Кольца B и C всегда имеют транс-сочленение. Общие формулы этих групп гликозидов:
Радикал R — CH3 или –COH; а X1, X2, X3 –H или OH.
В стероидной части молекулы могут также быть кето-, ацильные, эпоксигруппы, изолированные C=C связи.
Карденолиды содержатся в различных видах наперстянки, строфанта, ландыша, желтушника, олеандра, горицвета весеннего и др. Буфадиенолиды входят в состав морозника, морского лука, а также найдены у животных (жабы).
Между химической структурой и фармакологическим действием сердечных гликозидов существует определенная взаимосвязь. Носителем биологической активности является агликон. Сахарный компонент, присоединенный в положении 3 к агликону, влияет на скорость всасывания, а следовательно, на продолжительность действия. Чем больше остатков моносахаридов в молекуле гликозида, тем активнее он действует.
Специфическое действие гликозида на сердце (замедление частоты и усиление сердечных сокращений) обусловлено наличием в молекуле агликона пяти- или шестичленного лактонного цикла, присоединенного в положении 17, и гидроксила в положении 14. На кардиотоническое действие большое влияние оказывает заместитель в положении 10. Большая часть агликонов в этом положении имеет метильную или альдегидную группу. Окисление альдегидной группы до карбоксильной значительно ослабляет действие на сердечную мышцу. Замена стероидного цикла агликонов производными бензола, нафталина, так же как замена лактонного цикла другими радикалами и даже изменение характера связи между стероидным ядром и лактоном, приводит к потере фармакологической активности.