71.3. Производные 10,11-дигидродибензоциклогептена

Сходным по химической структуре с производными дигидробензоазепина являются лекарственные вещества, производные 10,11-дигидродибензоциклогептена, отличающегося только отсутствием атома азота в семичленном цикле (в положении 9):

В 1957 г была обнаружена антидепрессивная активность у N-(3-диметиламинопропил)-иминодибензила гидрохлорида, получившего вначале название имизин. Затем был синтезирован ряд близких к нему по химической структуре соединений аналогичного действия производных дибензоазепина, дигидродибензоазепина, дибензоциклогептена, диазафеноксазина. Учитывая наличие в молекулах трех циклов, они получили название трициклических антидепрессантов. К числу последних относятся, в частности, имипрамин (имизин) и амитриптилин — производное 10,11-дигидродибензоциклогептена:

Широкое применение в медицине нашел амитриптилина гидрохлорид (табл. 71.2.).

Синтез амитриптилина осуществляют из фталевого ангидрида и фенилуксусной кислоты по схеме:

71.2. Свойства амитриптилина гидрохлорида

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Amitriptyline Hydrochloride — амитриптилина гидрохлорид	5-(3-диметиламинопропилиден)-10,11-дигидродибенз-[a,d]-1,4-циклогептадиена гидрохлорид	Белого или почти белого цвета кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 195–199C

Амитриптилина гидрохлорид — белое кристаллическое вещество, легко растворимое в воде, этаноле, хлороформе и практически нерастворимое в эфире. Применяют также амитриптилина малеинат (дамилена малеинат).

Подлинность амитриптилина гидрохлорида устанавливают по ИК- и УФ-спектрам. Полосы поглощения и их интенсивность должны быть при тех же длинах волн, что и у стандартных образцов. УФ-спектр должен иметь максимум поглощения при длине волны 239 нм (раствор в метаноле) и не отличаться по интенсивности у испытуемого и стандартного образцов более чем на 3%. Амитриптилина гидрохлорид должен давать положительную реакцию на хлориды.

Испытания на чистоту выполняют методом ТСХ на силикагеле G в системе растворителей: циклогексан-этилацетат-диэтиламин (85:12:3). Детектируют в УФ-свете после обработки раствором формальдегида и серной кислоты (4:96). С помощью стандартов устанавливают наличие примеси дибензосуберона и циклобензоприна (не более 0,25%).

Количественное определение амитриптилина гидрохлорида проводят алкалиметрическим методом, используя в качестве растворителя этанол. Титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия, определяя конечную точку потенциометрически.

Фармакопея США рекомендует для количественного определения неводное титрование в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии ацетата ртути (II). Титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор кристаллический фиолетовый.

Хранят амитриптилина гидрохлорид по списку Б, в сухом месте, при температуре не выше 25C, в хорошо укупоренной таре.

Амитриптилин относится к числу антидепрессантов, обладает холинолитической, тимолептической и седативной активностью. Назначают при эндогенных и других формах депрессии, энурезе, эмоциональных расстройствах. Выпускают в виде таблеток по 0,025 г и 1%-ных растворов в ампулах по 2 мл.