41.1. Химическая структура фенилалкиламинов и их производных

Лекарственное вещество	Заместители
	3	4			N
Дофамин	–OH	–OH	H	H, H	H
Норадреналин	–OH	–OH	H, H	-OH	H
Адреналин	–OH	–OH	H, H	-OH	–CH3
Дофа (леводопа)	–OH	–OH	H	H, –COOH	H
Метилдофа (метилдопа)	–OH	–OH	H	–CH3,–COOH	H
Эфедрин (дэфедрин)	H	H	–OH	H, –CH3	–CH3
Мезатон	–OH	H	–OH	H, H	–CH3
Фетанол	–OH	H	–OH	H, H	–C2H5
Изадрин	–OH	–OH	–OH	H, H

Сходны по химическому строению с изадрином и другие синтетические аналоги катехоламинов: фенотерол, сальбутамол, верапамил.

В результате направленного научного поиска по принципу «конструирования» лекарственных веществ, на основе данных о физиологической роли -адренорецепторов был осуществлён синтез ряда соединений, проявляющих -адреноблокирующее действие — так называемых -адреноблокаторов. Адреноблокаторы по избирательности действия разделяются на ₁- и ₂-адреноблокаторы. Это действующие одновременно на ₁ (сердце) и ₂ (бронхи) адренорецепторы. Их называют неизбирательными (коллективными). Блокирующие только ₁-адренорецепторы (сердце), называют избирательными (кардиоселективными).

В числе первых в 1964 г синтезирован и быстро нашёл применение обладающий антигипертензивным и противоаритмическим действием избирательный ₁-адреноблокатор пропанолол (анаприлин). Затем были получены неизбирательные (окспренолол, пиндолол, надолол) и избирательные (атенолол, практолол, метопролол) адреноблокаторы. С точки зрения химического строения эти лекарственные вещества составляют группу замещённых гидроксипропаноламинов. Подобно фенилалкиламинам, они сходны между собой по химической структуре, т.к. все имеют в молекуле связанную простой эфирной связью ароматическую и алифатическую часть.

Кроме рассмотренных арилалкиламинов и гидроксифенилалкиламинов, к этому ряду соединений могут быть отнесены: нитрофенилалкиламины (антибиотик хлорамфеникол и его эфиры) и аминодибромфенилалкиламины (синтетические средства бромгексин и амброксол). Структурной основой указанных лекарственных веществ также является фенилалкиламин.

41.2. Алкалоиды, производные фенилалкиламинов

Относящийся к этой группе алкалоид эфедрин и его диастереомер псевдоэфедрин содержатся (0,5-2%) в различных видах эфедры, семейства эфедровых (Ephedraceae). Наибольшее количество эфедрина содержится в забайкальской эфедре (Ephedra monosperma), которая является основным сырьем для его получения. Извлекают эфедрин из сырья горячей водой. Разделение эфедрина и псевдоэфедрина осуществляют перекристаллизацией оксалатов (оксалат псевдоэфедрина лучше растворим в воде).

Возрастающая потребность в эфедрине и сокращение запасов дикорастущего сырья обусловили необходимость создания промышленных способов его синтеза. Определенные трудности в синтезе эфедрина, аналогичного природному алкалоиду, обусловлены образованием нескольких его изомеров. Ввиду наличия в молекуле двух асимметрических атомов углерода эфедрин может существовать в виде двух диастереомеров: эфедрина (эритро-изомер) и псевдоэфедрина (трео-изомер). Каждый из них представляет собой рацемат и состоит из двух оптических антиподов: лево- и правовращающего.

Следовательно, изомеры эфедрина и псевдоэфедрина имеют различную пространственную структуру:

Природный алкалоид является левовращающим эритро-изомером эфедрина. Получают его с помощью биосинтеза, который основан на сбраживании патоки из сахара дрожжами в присутствии бензальдегида. Контроль процесса брожения осуществляют по изменению оптического вращения реакционной массы. Затем левовращающий фенилацетилкарбинол подвергают восстановительному метиламинированию и полученное основание l-эфедрина переводят в гидрохлорид:

В последние годы для применения разрешен также дэфедрин, получаемый из побегов эфедры хвощевой (горной) Ephedra equisetina Bunge. Отличается от эфедрина тем, что представляет собой правовращающий трео-изомер, т.е. это d-изомер псевдоэфедрина, применяемый в виде гидрохлорида.

По физическим свойствам эфедрина гидрохлорид и дэфедрин имеют обусловленные изомерией как сходства, так и различия (табл. 41.2).