41.8. Аминодибромфенилалкиламины
К этой группе относятся лекарственные вещества, производные фенилалкиламина (I) — бромгексина гидрохлорид и амброксола гидрохлорид с общей формулой (II).
Синтез бромгексина осуществляют по схеме:
Амброксол отличается от бромгексина отсутствием метильной группы при атоме азота боковой цепи и наличием гидроксильной группы в пара-положении гексильного ядра (табл. 41.8). Оба представляют собой белые кристаллические вещества.
41.8. Свойства производных аминодибромфенилалкиламинов
Лекарственное вещество |
Химическая структура |
Описание |
Bromhexine Hydrochloride — бромгексина гидрохлорид |
N-(2-амино-3,5-дибромбензил)-N-метилциклогексиламина гидрохлорид |
Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 234–239 C |
Ambroxol Hydrochloride — амброксола гидрохлорид |
транс-4-[(2-амино-3,5-дибромбензил)амино]циклогексанола гидрохлорид |
Белый кристаллический порошок без запаха. |
Бромгексина гидрохлорид легко растворим в воде, этаноле, хлороформе, практически нерастворим в эфире и ацетоне. Благодаря сходству в химической структуре амброксола гидрохлорид имеет аналогичную растворимость в указанных растворителях.
Подлинность аминодибромфенилалкиламинов устанавливают по УФ-спектрам поглощения. Бромгексина гидрохлорид имеет максимумы светопоглощения при 240 и 315 нм (растворитель — этанол), а амброксола гидрохлорид — при 245 и 307 нм (0,1 М раствор хлороводородной кислоты).
Для испытания подлинности бромгексина гидрохлорида используют удельные показатели поглощения и отношения оптических плотностей при первом и втором максимуме, а также производную спектрофотометрию.
Наличие атома брома в бромгексина гидрохлориде устанавливают, разрушая до бромида натрия органическую часть молекулы кипячением в 30%-ном растворе гидроксида натрия. После охлаждения подкисляют разведённой серной кислотой, прибавляют 5%-ный раствор хлорамина и тетрахлорметан, слой которого окрашивается в оранжево-жёлтый цвет:
2NaBr + Cl2 Br2 + 2NaCl
С раствором нитрата аммония бромгексина гидрохлорид образует продукт реакции, окрашенный в розовый цвет. Присутствие третичной аминогруппы в молекулах обоих лекарственных веществ устанавливают по появлению красно-фиолетового окрашивания после нагревания на водяной бане с 2%-ным раствором лимонной кислоты в уксусном ангидриде. Выполняют также реакцию на хлорид-ионы.
Для подтверждения подлинности бромгексина и амброксола гидрохлоридов и установления отсутствия в них посторонних примесей используют метод ТСХ. Сравнивают полученные на пластинке Сорбфил хроматограммы испытуемого и стандартного образцов.
Наличие в молекуле первичной ароматической аминогруппы обусловливает положительную реакцию образования азокрасителя с использованием различных азосоставляющих, например, -нафтола:
Эту реакцию используют для идентификации и фотоколориметрического определения бромгексина гидрохлорида. Подлинность бромгексина и амброксола гидрохлоридов можно подтвердить с помощью общеалкалоидных реактивов; наибольшей чувствительностью отличается реакция с реактивом Драгендорфа, который образует оранжевый осадок.
Для идентификации и спектрофотометрического определения амброксола гидрохлорида в видимой области используют две цветные реакции. Одна из них основана на взаимодействии с 3-метил-2-бензотиазолинонгидразоном и сульфатом церия (IV). Окрашенный продукт имеет максимум поглощения при 545 нм. Вторая реакция состоит во взаимодействии амброксола гидрохлорида с раствором хлорида железа (III) и гексацианоферратом (III) калия в кислой среде. Затем измеряют оптическую плотность при 740 нм. Аналогичную реакцию с извлечением бензолом окрашенного в зелёный цвет продукта реакции даёт бромгексина гидрохлорид. Его идентифицируют также реакцией окислительной конденсации, например, с п-диметиламинобензальдегидом.
Количественное определение бромгексина гидрохлорида (по ФС) выполняют методом неводного титрования в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (2:40). Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты, индикатор кристаллический фиолетовый.
Разработана унифицированная методика определения бромгексина гидрохлорида в таблетках методом ВЭЖХ на обращённой фазе с детектированием при 307 нм.
При анализе таблеток количественное определение амброксола гидрохлорида выполняют методом УФ-спектрофотометрии при длине волны 245 нм (растворитель — 0,1 М раствор хлороводородной кислоты). Расчёт проводят по величине оптической плотности РСО. Для спектрофотометрического определения бромгексина гидрохлорида использованы различные варианты спектрофотометрии, в т.ч. метод добавок и производная спектрофотометрия. Амброксола гидрохлорид в таблетках при серийном производстве определяют проточно-инжекционным методом на приборе «Спектрофорез 100» со сканирующим детектором в УФ-области при 209 нм.
Хранят бромгексина и амброксола гидрохлориды по списку Б, в сухом, защищённом от света месте.
Бромгексина гидрохлорид и амброксола гидрохлорид являются муколитическими средствами, стимулирующими образование сурфактанта (антиателектазного фактора), облегчающего выделение мокроты. Оказывают секретолитическое, отхаркивающее и слабое противокашлевое действие. Выпускают в виде таблеток и драже бромгексина гидрохлорид по 0,008 г, амброксола гидрохлорид по 0,03 г; сиропа, микстур. Амброксола гидрохлорид применяют также в виде раствора для ингаляций.