42.2. Синтетические аналоги иодированных производных аминокислот

Кроме тиреоидина, получаемого из животного сырья, в медицинской практике применяют синтетические аналоги гормонов щитовидной железы: левотироксин натрия — натриевую соль синтетического аналога природного гормона L-тироксина (l-3,5,3’,5’-тетраиодтиронина) и лиотиронина гидрохлорид — аналог l-3,5,3’-трииодтиронина.

Лиотиронина гидрохлорид синтезируют (ВНИХФИ) из L-тирозина по схеме:

42.2. Свойства синтетических аналогов иодированных производных аминокислот

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Levothyroxine Sodium — левотироксин натрия (Тироксин-натрий)	L—2-амино-3-[3,5-дииод-4-(3’,5’-дииод-4’-гидроксифенокси)фенил] пропионовой кислоты натриевая соль	Почти белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Удельное вращение от +16 до +20 (5%-ный раствор в смеси хлороводородной кислоты и этанола)
Liothyronine Hydrochloride — лиотиронина гидрохлорид (Трииодтиронина гидрохлорид)	L—2-амино-3-[4-гидрокси-3-иодфенокси)-3’,5’-дииодфенил] пропионовой кислоты гидрохлорид	Бесцветный или желтоватый кристаллический порошок. Т. пл. 202-203 C (с разложением). Удельное вращение от +21,5 (5%-ный раствор в смеси хлороводородной кислоты и этанола)

Левотироксин натрия и лиотиронина гидрохлорид — кристаллические вещества (табл. 42.2), характеризующиеся определённой величиной удельного вращения. Лиотиронина гидрохлорид практически нерастворим в воде (в т.ч. в горячей), растворим в этаноле. Левотироксин натрия очень мало растворим в воде, мало растворим в этаноле, практически нерастворим в эфире, хлороформе, ацетоне. Растворим в растворах щелочей.

Наличие органически связанного иода обнаруживают по образованию паров иода при прокаливании обоих лекарственных веществ или после добавления нескольких капель концентрированной серной кислоты.

МФ рекомендует для испытания левотироксина натрия ряд химических реакций. При нагревании раствора лекарственного вещества в азотной кислоте появляется коричневое или фиолетовое окрашивание. После охлаждения добавляют хлороформ, слой которого после встряхивания становится фиолетовым за счёт выделения свободного иода. Жёлтое окрашивание приобретают продукты взаимодействия левотироксина натрия, этанола и нитрита натрия при нагревании на водяной бане. После охлаждения и добавления раствора аммиака цвет раствора становится красным. Левотироксин натрия даёт положительную реакцию на ион натрия.

Методом ТСХ в левотироксине натрия обнаруживают примесь лиотиронина. Неподвижная фаза — силикагель и растворимый крахмал, подвижная фаза — раствор аммиака-2-пропанол-этилацетат (20:35:55). Сравнивают пятна двух указанных веществ и их стандартных образцов. Проявитель состоит из растворов хлорида железа (III), гексацианоферрата (III) калия и арсенита калия.

Устанавливают также примесь растворимых галогенидов, сравнивая интенсивность опалесценции раствора 10 мл испытуемого вещества с раствором 0,1 мл 0,02 моль/л хлороводородной кислоты и 0,15 мл раствора нитрата серебра в 10 мл воды.

Описана реакция обнаружения остатков аминокислот в производных тирозина и тиронина, основанная на нагревании со свежеприготовленным раствором нингидрина; раствор приобретает интенсивное фиолетовое окрашивание (см. ч. II, гл. 22).

Подлинность обоих лекарственных веществ в таблетках устанавливают методом ВЭЖХ, сравнивая времена удерживания основных пиков испытуемого и стандартного растворов. Они должны совпадать с точностью 2%.

Количественное определение левотироксина натрия выполняют методом сжигания в колбе с кислородом, используя в качестве поглощающей жидкости раствор гидроксида натрия. Образовавшееся эквивалентное количество иода определяют иодометрическим методом (см. определение тиреоидина).

Иодорганические соединения количественно определяют также методом, основанным на дегалогенировании при нагревании с цинковой пылью в щелочной среде:

Затем выполняют аргентометрическое титрование образовавшегося иодид-иона (индикатор эозинат натрия):

4KI + 4AgNO₃  4AgI + 4KNO₃

Количественное содержание левотироксина натрия и лиотиронина гидрохлорида выполняют также методом ВЭЖХ по площади пиков в испытуемом и стандартном образцах. Левотироксина натриевую соль извлекают 0,01 М раствором гидроксида натрия в метаноле, подвижной фазой служит система растворителей: метанол-фосфорная кислота-фосфатный буфер с pH 7,4, содержащий раствор аммиака в метаноле (60:0,5:40). Расчёт ведут по средним из 5 сравнительных измерений площадей пиков. Лиотиронина гидрохлорид количественно определяют, используя подвижную фазу, состоящую из буферных растворов ацетонитрила и калийдигидрофосфата с общим pH 3, устанавливаемым фосфорной кислотой. Детектируют в обоих случаях спектрофотометрическим методом при 227 нм.

Хранят иодированные производные аминокислот по списку Б, в прохладном, защищённом от света месте, в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, под влиянием которого кристаллы розовеют.

Лиотиронина гидрохлорид и левотироксин натрия являются синтетическими аналогами гормона щитовидной железы. Лиотиронина гидрохлорид аналогичен по действию тиреоидину, но быстрее и полнее всасывается и оказывает более высокий эффект (доза 0,1 г тиреоидина соответствует 0,02-0,04 мг лиотиронина гидрохлорида). Выпускают в таблетках по 0,02 и 0,05 мг. Таблетки тиреотом содержат смесь лиотиронина гидрохлорида и левотироксина натрия.

Левотироксин натрия в малых дозах проявляет тиреоидное действие, анаболический эффект, в средних — стимулирует рост и развитие организма, повышает активность сердечно-сосудистой и центральной нервной системы. Назначают при гипертиреозе, тиреоидите, кретинизме в таблетках по 0,05, 0,1 и 1 мг.