62.3. Производные 4-аминохинолина

Из числа производных 4-аминохинолина применяют лекарственные вещества хлорохина фосфат (хингамин) и гидроксихлорохина сульфат (плаквенил) (табл. 62.3). Общий принцип их синтеза основан на предварительном получении ядра хинолина, содержащего метоксигpуппу или атом хлора. Затем к этому ядру присоединяют радикал диэтиламиноалкиламина и превращают органическое основание в соль.

Рассмотрим в качестве примера общую схему синтеза хлорохина фосфата:

62.3. Свойства производных 4-аминохинолина

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Chloroquine Phosphate — хлорохина фосфат (Хингамин)	4-(1’-метил-4’-диэтиламинобутиламино)- 7-хлорхинолина дифосфат	Белый или белый с легким кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха или почти без запаха. Т.пл. 214,5–218 C (с разложением)
Hydroxychloroquine Sulfate — гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил)	4-[1-метил-4-(этил-2-оксиэтил)-аминобутиламино]-7-хлорхинолина сульфат	Белый кристаллический порошок без запаха горького вкуса. Т. пл. 198 и 240 C

Сходство химической структуры обуславливает общность физических и химических свойств (табл. 62.3) хлорохина фосфата и гидроксихлорохина сульфата. Это белые кристаллические вещества горького вкуса, легко растворимые в воде и очень мало (хлорохина фосфат) или практически нерастворимые (гидроксихлорохина сульфат) в органических растворителях: этаноле, эфире, хлороформе.

Водные растворы имеют кислую реакцию (pH 3,5-4,5). Гидроксихлорохина сульфат от хлорохина фосфата отличается наличием двух полиморфных структур, которые имеют различные температуры плавления: 198 и 240 C.

Хлорохина фосфат имеет в УФ-области (240-360 нм) три максимума поглощения: при 257, 329, 343 нм (0,001%-ный раствор в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты) с оптическими плотностями около 0,29, 0,32 и 0,37. Отношения этих значений при 257 и 329 нм к поглощению при 343 нм должно быть в пределах 0,86-0,95.

Известен ряд реакций осаждения, с помощью которых можно подтвердить подлинность хлорохина фосфата и гидроксихлорохина сульфата. Из растворов солей под действием щелочей выпадают осадки оснований. Отличить их друг от друга можно, выполняя соответственно реакции на сульфат- (с растворимой солью бария) и фосфат-ионы (с раствором молибдата аммония). Являясь азотсодержащими органическими основаниями, они дают положительные реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами: Вагнера, Майера, Драгендорфа. С пикриновой кислотой образуют пикраты (осадки желтого цвета). Пикрат хлорохина фосфата имеет температуру плавления 204-207 C. С 5%-ным раствором дихромата калия производные 4-аминохинолина образуют оранжевые осадки.

Испытание на подлинность и количественное определение гидроксихлорохина сульфата выполняют методом ВЭЖХ. Время удерживания основного пика у испытуемого и стандартного растворов должно быть идентичным. Расчет количественного содержания выполняют по площадям пиков.

Количественное определение хлорохина фосфата выполняют методом неводного титрования. МФ рекомендует использовать в качестве растворителя ледяную уксусную кислоту (при нагревании с обратным холодильником) и диоксан. Титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты. Индикатор кристаллический фиолетовый — при визуальном или каломельный электрод — при потенциометрическом установлении конечной точки титрования. По ФС хлорохина фосфат определяют в среде только ледяной уксусной кислоты, используя тот же титрант и индикатор.

Фармакопея США рекомендует для количественного определения гидроксихлорохина сульфата спектрофотометрию в УФ-области. Измерение выполняют при длине волны 343 нм относительно растворителя — хлороводородной кислоты (1:100). Расчёты проводят по стандартному образцу.

Хранят хлорохина фосфат и гидроксихлорохина сульфат по списку Б, в хорошо укупоренной таре оранжевого стекла, предохраняющей от действия света. Они постепенно окрашиваются на свету.

Хлорохина фосфат и гидроксихлорохина сульфат — эффективные антипротозойные и иммунодепрессивные средства. Оказывают лечебное и профилактическое противомалярийное действие как на бесполые, так и на половые формы малярийных плазмодиев. Назначают также при лечении артритов, красной волчанки и др. Выпускают хлорохина фосфат в таблетках по 0,25 г и в виде 5%-ного раствора в ампулах по 5 мл для инъекций, а гидроксихлорохина сульфат в таблетках по 0,2 г.