22.2. Гексаметилентетрамин (метенамин)

Гексаметилентетрамин синтезирован А.М.Бутлеровым из параформальдегида и аммиака в 1860 г., но медицинское применение нашел только в 1895 г. Он представляет собой продукт конденсации формальдегида и аммиака. По химическому строению гексаметилентетрамин может быть отнесен к гетероциклическим соединениям, производным 1,3,5-триазина. Способы его испытаний и фармакологическое действие основаны на реакциях гидролиза, сопровождающихся образованием формальдегида. Поэтому гексаметилентетрамин рассматривают вместе с другими альдегидами. В современной номенклатуре лекарственных веществ он известен как метенамин.

Источником получения метенамина (гексаметилентетрамина) служит раствор формальдегида. Его смешивают с избытком 25%-ного раствора аммиака и упаривают в вакууме при 40–50С:

6 + 4NH₃  (CH₂)₆N₄ + 6H₂O

Синтез метенамина состоит из двух стадий. Вначале происходит конденсация трех молекул формальдегида и трех молекул аммиака с образованием трииминопроизводного (гидрированного 1,3,5-триазина). Последнее затем конденсируется с тремя молекулами формальдегида и одной молекулой аммиака:

Для освобождения от примесей метенамина, применяемого в медицине (табл.22.2), его подвергают дополнительной очистке активированным углем, кристаллизуют, выпаривая из водного раствора, и перекристаллизовывают из этанола.

22.2. Свойства метенамина (гексаметилентетрамина)

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Methenamine — метенамин (Гексаметилентетрамин)		Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха

Метенамин легко растворим в воде, растворим в этаноле и хлороформе, но очень мало растворим в эфире. Характерное его свойство — способность возгоняться без плавления. Он горюч и используется как «сухой спирт».

Для подтверждения подлинности сравнивают ИК-спектры поглощения испытуемого метенамина в области 4000-400 см^–1 с прилагаемым к ФС рисунком спектра.

Подобно большинству гетероциклических азотсодержащих соединений, метенамин из растворов осаждается пикриновой кислотой (желтый осадок); раствором иода в растворе иодида калия (красно-бурый осадок); бромной водой (оранжево-желтый осадок). Эти реакции используют для его идентификации. Метенамин осаждает из растворов ионы железа (III), алюминия, хрома (III), титана (IV).

М етенамин устойчив к действию щелочей, а его растворы в воде довольно легко (особенно при нагревании) гидролизуются с образованием исходных продуктов синтеза:

(CH₂)₆N₄ + 6H₂O ⇄ + 4NH₃

Реакция гидролиза ускоряется в кислой среде. Образующийся формальдегид можно обнаружить различными реактивами (например, салициловой кислотой, хромотроповой кислотой и т.д.). Реакцию гидролиза в кислой среде ФС рекомендует для испытания на подлинность:

( CH₂)₆N₄ + 2H₂SO₄ + 6H₂O   + 2(NH₄)₂SO₄

Идентифицируют метенамин по запаху выделяющегося формальдегида при нагревании с разведенной серной кислотой. Если затем добавить избыток щелочи и вновь нагреть, то появляется запах аммиака:

(NH₄)₂SO₄ + 2NaOH  2NH₃ + Na₂SO₄ + 2H₂O

Процесс гидролиза в кислой среде протекает количественно, поэтому данная реакция рекомендована ФС для определения метенамина. С этой целью навеску метенамина кипятят с избытком 0,1 М раствора серной кислоты. Избыток кислоты оттитровывают 0,1 М раствором щелочи (индикатор метиловый красный).

Метенамин ввиду наличия в его молекуле четырех атомов азота имеет в водных растворах щелочную реакцию. Поэтому количественное определение можно также выполнить методом кислотно-основного титрования, без реакции гидролиза. Образуются малоустойчивые соли:

(CH₂)₆N₄ + HCl  (CH₂)₆N₄  HCl

В качестве индикатора используют смесь метилового оранжевого и метиленового синего.

Метенамин может быть количественно определен иодометрическим методом, поскольку образует с иодом малорастворимый полииодид (CH₂)₆N₄2I₂. Однако он частично растворяется в растворе иодида калия. Это ограничивает применение данного метода, так как требует приготовления титранта с меньшим содержанием иодидов.

Более широко применим иодхлорометрический метод, основанный на образовании нерастворимого в воде комплексного соединения метенамина с иодмонохлоридом:

(CH₂)₆N₄ + 2ICl  (CH₂)₆N₄  2ICl

Определение выполняют обратным иодхлорометрическим методом. После отфильтровывания образовавшегося комплекса избыток иодмонохлорида титруют в присутствии иодида калия:

ICl + KI  I₂ + KCl

I₂ + 2Na₂S₂O₃  2NaI + Na₂S₄O₆

Метенамин хранят в хорошо укупоренной таре при температуре не выше 20C, учитывая его способность возгоняться. Поскольку он в растворах легко гидролизуется, их нельзя стерилизовать.

Применяют метенамин как антисептическое средство внутрь по 0,5–1,0 г и внутривенно по 5–10 мл 40%-ного раствора.