64.3. Производные гексагидропиримидиндиона (пиримидин-4,6-диона)

Гексагидропиримидиндион отличается от барбитуровой кислоты отсутствием атома кислорода в положении 2. К числу его производных относится примидон (гексамидин), сходный по химической структуре с фенобарбиталом:

Примидон синтезируют путем взаимодействия диамида фенилэтилмалоновой кислоты с муравьиной кислотой при нагревании:

По физическим свойствам примидон сходен с барбитуратами (табл. 64.4). Он практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле и ацетоне. Также идентичны и способы испытаний барбитуратов и примидона.

64.4. Свойства примидона

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Primidone — примидон (Гексамидин)	5-этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4,6	Белый кристаллический порошок, без запаха. Т. пл. 280–284 C

ИК-спектр примидона, снятый после прессования в диске бромида калия в области 4000-400 см^–1, должен полностью совпадать по полосам и их относительным интенсивностям с рисунком спектра, прилагаемым к ФС.

Подлинность примидона устанавливают также по УФ-спектру раствора в этаноле (растворяют при нагревании). В области 240-280 нм он имеет три максимума поглощения — при 252, 258 и 264 нм и три минимума — при 250, 255 и 262 нм.

При нагревании примидона в пробирке с кристаллическим гидроксидом натрия образуется аммиак, карбонат натрия, натриевая соль фенилэтилуксусной кислоты и в отличие от барбитуратов — формальдегид:

Аммиак обнаруживают по посинению красной лакмусовой бумаги.

При кипячении смеси растворов примидона, хлорамина Б и сульфата меди (II) появляется ароматный запах, выпадает синий осадок, а раствор окрашивается в красно-фиолетовый цвет. С хромотроповой кислотой примидон при нагревании на сетке в течение 3 мин в присутствии концентрированной серной кислоты приобретает сиреневое окрашивание. Окраска обусловлена взаимодействием с хромотроповой кислотой формальдегида, выделяющегося при гидролизе примидона.

Посторонние примеси (не более 2%) определяют методом ТСХ, а остаточные растворители (изопропиловый спирт) — методом ГЖХ на хроматографе с детектором ионизации в пламени.

Для количественного определения примидона ФС рекомендует УФ-спектрофотометрию растворов в этаноле. Оптическую плотность измеряют при 255, 258 и 262 нм. В тех же условиях измеряют УФ-спектры стандартного образца и рассчитывают содержание примидона. Количественно примидон определяют также методом Кьельдаля.

Хранят примидон по списку Б, в хорошо укупоренной таре, в сухом месте, при комнатной температуре. Применяют подобно бензоналу в качестве противосудорожного средства. Выраженным снотворным действием не обладает. Выпускают в таблетках по 0,125 и 0,25 г.

64.4. Производные урацила

Урацил (1,2,3,4-тетрагидропиримидиндион) подобно барбитуратам может существовать в виде двух таутомерных форм (лактам-лактимная таутомерия):

Общая формула производных урацила:

Лекарственные вещества, производные урацила могут содержать в молекуле атом фтора (R₁), метильный радикал (R₁ или R₂). Некоторые из них представляют собой пиримидиновые нуклеозиды — синтетические аналоги входящих в состав нуклеиновых кислот производных пиримидинового основания — тимина. Они содержат в молекуле остаток моносахаридов (R₃) и являются производными 3-дезокситимидина:

Наиболее широко применяют в медицине производные урацила: фторурацил, метилурацил и нуклеозиды: тегафур (фторафур), зидовудин (азидотимидин), ставудин.

Синтез производных урацила основан на циклизации алифатических соединений. Исходные продукты получения фторурацила — натрийформилфторуксусный эфир и S-метилизотиомочевина. Образующийся при их конденсации 2-метилтио-5-фторурацил превращается в 5-фторурацил в результате гидролиза в растворе хлороводородной кислоты:

Метилурацил с хорошим выходом (64–65%) можно получить при нагревании смеси эквимолекулярных количеств мочевины и дикетена в хлорбензоле в присутствии пиридина:

Фторурацил был синтезирован в 1957 г. Г.Хейдельбергером и Р.Душинским. На основе фторурацила были созданы своеобразные аналоги нуклеозидов, один из которых, синтезированный в 1970 г, — тегафур (фторафур) оказался активным противоопухолевым средством (С.А.Гиллер, Р.А.Жук, М.Ю.Лидак, А.А.Зидермане). Исходный продукт получения тегафура — фторурацил подвергают O-силилированию гексаметилдисилазаном, затем полученное производное пиримидина алкилируют 2-хлортетрагидрофураном и удаляют силильную защиту путем кристаллизации эфира из пропанола (R-OH):

Азидотимидин (зидовудин) — первый противовирусный препарат из группы нуклеозидов. Он был синтезирован в 1964 г при поиске противоопухолевых средств, но оказался эффективным при лечении СПИДа.

Дезокситимидин в присутствии полигалогентриэтиламина подвергают внутримолекулярной этерификации — циклизации. В ней участвует гидроксил иминольного таутомера и гидроксильная группа дезоксирибозы. На образовавшийся полицикл действуют азидом натрия. Внутримолекулярная эфирная группа раскрывается и азидная группа оказывается в прежнем стереохимическом положении:

По физическим свойствам производные урацила представляют собой белые кристаллические вещества без запаха. Некоторые из них имеют желтоватый или бледно-розовый оттенок (табл.54.5). Азидотимидин может существовать в нескольких полиморфных модификациях.

Производные урацила характеризуются малой растворимостью в воде и органических растворителях. Фторурацил и метилурацил мало растворимы в воде и этаноле. Фторурацил умеренно растворим в растворах едких щелочей, мало растворим в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты. Метилурацил практически нерастворим в эфире и хлороформе. Нуклеозиды — тегафур и зидовудин умеренно растворимы в воде. Тегафур умеренно растворим в этаноле и хлороформе, мало — в эфире. Зидовудин растворим в этаноле и метаноле, мало растворим в хлороформе, очень мало в эфире. Ставудин растворим в воде (1:200) с образованием бесцветного коллоидного раствора.