40.6. Производные м-аминобензойной кислоты

Применяют в медицине триомбрин (кислоту амидотризоевую) и лекарственную форму триомбраст 60% или 76% для инъекций (табл. 40.5).

Синтез кислоты амидотризоевой осуществляют из 3,5-диаминобензойной кислоты:

40.5. Свойства производных м-аминобензойной кислоты

Лекарственное вещество (препарат)	Химическая структура (состав)	Описание
Amidotrizoic acid — кислота амидотризоевая (Триомбрин)	3,5-диацетиламино-2,4,6-трииодбензойная кислота	Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 260 C (с разложением)
Triombrastum 60% et 76% pro injectionibus — триомбраст 60% или 76% для инъекций	Раствор смеси натриевой и метилглюкаминовой солей 3,5-диацетиламино-2,4,6-трииодбензойной кислоты	Прозрачная, бесцветная или светло-жёлтого цвета жидкость с pH 6,5-7,7

Кислота амидотризоевая легко растворима в растворах едких щелочей, мало — в этаноле, очень мало в воде, практически нерастворима в эфире и хлороформе. Триомбраст готовят, растворяя указанные в ФС определённые количества кислоты амидотризоевой, N-метилглюкамина, гидроксида натрия и динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты в воде для инъекций.

Подлинность кислоты амидотризоевой подтверждают по ИК-спектру (он должен соответствовать спектру сравнения) и по УФ-спектру в 0,1 М растворе гидроксида натрия. В области 220-280 нм она имеет максимум поглощения при длине волны 238 нм (триомбраст в тех же условиях — при 237 нм).

По МФ подлинность кислоты амидотризоевой устанавливают реакцией на первичные ароматические амины (образование азокрасителя). Поскольку обе первичные ароматические аминогруппы ацетилированы, вначале осуществляют гидролиз, затем получают бис-диазосоединение. После взаимодействия с -нафтолом выпадает красно-фиолетовый осадок.

При прокаливании в тигле кислоты амидотризоевой с серной кислотой разведённой, или при нагревании триомбраста с той же кислотой, но концентрированной, выделяются фиолетовые пары иода.

Для обнаружения иода кислоту амидотризоевую кипятят с обратным холодильником в растворе гидроксида натрия в присутствии цинковой пыли:

Образовавшийся иодид-ион обнаруживают реакцией с нитратом серебра; выпадает жёлтый творожистый осадок:

I^– + AgNO₃  AgI + NO₃^–

К фильтрату (после отделения осадка) прибавляют 0,1 М раствор нитрита натрия. Выпадает коричневый с красноватым оттенком осадок (отличие от билигноста, иодамида).

Наличие кислоты амидотризоевой в триомбрасте устанавливают методом ТСХ на пластинке Силуфол УФ-254 в системе метанол-хлороформ-25% раствор аммиака (10:20:2). Сравнивают со свидетелем (кислотой амидотризоевой). Пятно от испытуемой пробы должно находиться на том же уровне, что и пятно от стандарта.

В кислоте амидотризоевой и триомбрасте определяют содержание примесей иода и неорганических иодидов. Испытание основано на извлечении этих веществ толуолом, слой которого не должен быть окрашенным (иод). После добавления 2%-ного раствора нитрита натрия слой толуола не должен окраситься в розовый цвет. В триомбрасте допускается не более 0,02% иодидов (в пересчёте на кислоту амидотризоевую). Определяют также наличие примеси соединений с открытой аминогруппой. В основе испытания лежит использование реакции диазотирования и образования азокрасителя (с нитритом натрия, сульфаминовой кислотой и -нафтолом). В кислоте амидотризоевой допускается содержание соединений с открытой аминогруппой не более 0,015%, а в триомбрасте не более 0,05% (в пересчёте на кислоту амидотризоевую).

Для определения содержания органически связанного иода в кислоте амидотризоевой ранее использовался только деструктивный метод элементного анализа. Проведёнными исследованиями (Боковикова Т.Н.) была показана необходимость дополнительного использования недеструктивного метода определения по карбоксильной группе. Поэтому в ФС включены две методики. Одна из них основана на определении содержания иода в кислоте амидотризоевой после разрушения органической части молекулы (раствором гидроксида натрия в присутствии цинковой пыли) до образования эквивалентного количества иодид-ионов (химизм см. выше). Иодиды отделяют и титруют в фильтрате раствором нитрата серебра, устанавливая эквивалентную точку визуально (с индикатором эозинатом натрия) или потенциометрически с серебряным индикаторным электродом. Эту же методику ФС рекомендует для определения содержания кислоты амидотризоевой или иода в триомбрасте.

Вторая методика количественного определения кислоты амидотризоевой основана на использовании кислотных свойств её раствора в метаноле. В качестве титранта применяют 0,1 М раствор гидроксида натрия и смешанный индикатор. Параллельно проводят контрольный опыт. Расхождение между результатами анализа двумя методиками не должно превышать 1%. Использование двух указанных методик позволяет получить достаточно точную и объективную информацию о количественном содержании кислоты амидотризоевой по фармакологически активной части молекулы.

Описана также методика количественного определения кислоты амидотризоевой, основанная на использовании спектрофотометрии в УФ-области при длине волны 237 нм. В качестве растворителя используют 0,1 М раствор гидроксида натрия. Расчёты выполняют по значению оптической плотности РСО, устанавливая содержание кислоты амидотризоевой и иода в 60% или 76%-ном триомбрасте. В триомбрасте определяют также поляриметрическим методом содержание N-метилглюкамина, используя для расчётов значение удельного вращения его растворов.

Кислоту амидотризоевую хранят в хорошо укупоренной таре, защищающей от действия света. Ампулы с триомбрастом (по 20 мл) хранят по списку Б в защищённом от света месте, чтобы не допустить разложения с выделением иода.

Применяют в качестве рентгеноконтрастного средства триомбраст — водные 60% и 76%-ные растворы смеси натриевой и метилглюкаминовой солей кислоты амидотризоевой. Вводят внутривенно или в полость от 20 до 80 мл при рентгенологическом исследовании кровеносных сосудов, сердца, почек, мочевыводящих путей.