Глава 42. Иодированные производные арилалифатических и ароматических аминокислот

42.1. Тиреоидин

В 1914 г. Кендалл выделил из щитовидных желез скота индивидуальное соединение, которое назвал тироксином. Химическая структура тироксина установлена в 1926–1927 г. Харингтоном и Барчером, которые доказали, что он представляет собой l-3,5,3’,5’-тетраиодтиронин:

В 1951–53 г.г. рядом ученых был выделен из крови человека и щитовидных желез скота еще один в 5 раз более активный, чем тироксин, гормон l-3,5,3’-трииодтиронин:

Биосинтез тироксина и 3,5,3’-трииодтиронина осуществляется в щитовидной железе путём конденсации двух остатков молекул дииодтирозина.

Оба этих гормона содержат в молекуле асимметрический атом углерода и могут существовать в виде двух оптических антиподов (лево- и правовращающих), а также рацематов (l-,d-, d,l-формы). Природные гормоны относятся к l-ряду и в несколько раз активнее, чем те же соединения d-ряда и рацематы. Природный l-изомер тироксина в 3 раза активнее его d-изомера.

Лекарственный препарат тиреоидин получают измельчением обезжиренных и высушенных щитовидных желез убойного скота. Это нерастворимое в воде и в других растворителях вещество (табл. 42.1), содержащее в основном гормоны l-тироксин и l-3,5,3’-трииодтиронин.

42.1. Свойства тиреоидина

Лекарственный препарат	Описание
Thyreoidinum — тиреоидин	Желтовато-серый порошок со слабым запахом, характерным для высушенных животных тканей

При испытании подлинности тиреоидина устанавливают наличие белка и органически связанного иода. Белок обнаруживают по образованию желтого окрашивания после кипячения тиреоидина в растворе гидроксида натрия. При последующем добавлении разведенной серной кислоты раствор обесцвечивается и выпадает коллоидный осадок.

Для обнаружения органически связанного иода тиреоидин предварительно разрушают, прокаливая со смесью нитрата калия и карбоната натрия. Образовавшиеся иодиды извлекают водой и обнаруживают реакцией окисления (хлорной водой или раствором хлорамина) в кислой среде. Выделившийся иод извлекают хлороформом, слой которого окрашивается в красно-фиолетовый цвет.

Рекомендуемый способ недостаточно надежен, так как в остатке после прокаливания практически не остается иода, который легко возгоняется в процессе минерализации. Более перспективно для испытания подлинности применение метода сжигания в колбе с кислородом. Он позволяет обнаруживать в тиреоидине не только иод, но также азот и серу, которые являются элементами, входящими в состав белка тиреоглобулина. При испытании подлинности (ФС) тиреоидин сжигают в колбе с кислородом и в качестве поглощающей смеси используют 0,5%-ный раствор крахмала, содержащий 0,2% сульфаминовой кислоты. После сжигания образца содержимое колбы охлаждают (энергично встряхивая); поглощающий слой окрашивается в синий цвет (иод). В качестве поглощающих смесей при идентификации серы используют 3%-ный раствор пероксида водорода, азота — насыщенный раствор этакридина лактата в разведенной хлороводородной кислоте.

Определение примеси жира в тиреоидине (не более 2%) проводят в аппарате Зайченко, позволяющем количественно извлекать жир из навески тиреоидина, помещенной в гильзу для экстракции. Возможную примесь иодидов извлекают насыщенным раствором сульфата цинка, затем к фильтрату добавляют раствор крахмала, 10%-ный раствор нитрита натрия и разведенную серную кислоту. Не должно появляться синее окрашивание.

Содержание иода по ФС количественно определяют, используя, как и при испытании подлинности, метод сжигания в колбе с кислородом, (ГФ XI, вып. 1. с. 181). Иод, связанный с органической частью молекулы, при этом окисляется кислородом:

R–CH₂I + O₂  I₂ + CO₂ + H₂O

Выделившийся иод поглощают раствором гидроксида натрия:

I₂ + 2NaOH  NaIO + NaI + H₂O

Для окисления образовавшихся иодидов (после отмывания колбы, шлифа, спирали водой) в колбу вносят раствор ацетата брома до желтого окрашивания:

2Br⁺(CH₃COO)^– + NaI + H₂O  Br₂ + 2CH₃COOH + NaIO

NaI + NaIO + 5Br₂ + 5H₂O  2NaIO₃ + 10HBr

Затем прибавляют концентрированную муравьиную кислоту до обесцвечивания раствора:

HCOOH + Br₂  2HBr + CO₂

Оставшиеся следы брома отсасывают водоструйным насосом. При сгорании тиреоидина образуются также оксиды азота, которые, растворяясь в растворе гидроксида натрия, превращаются в нитрит-ионы. Для их удаления добавляют в реакционную смесь 3%-ный раствор сульфаминовой кислоты:

H₂N–SO₂OH + HNO₂  H₂SO₄ + H₂O + N₂

Таким образом, удаляют все окислители, кроме кислородных соединений иода (в основном иодатов), эквивалентных содержанию связанного иода в навеске тиреоидина. После этого в колбу добавляют 1,0 г иодида калия, который, взаимодействуя с этими соединениями, выделяет эквивалентное количество иода. Его оттитровывают 0,005 М раствором тиосульфата натрия (индикатор 1%-ный раствор крахмала):

2NaIO₃ + 10KI + 6H₂SO₄  6I₂ + Na₂SO₄ + 5K₂SO₄ + 6H₂O

I₂ + 2Na₂S₂O₃  2NaI + Na₂S₄O₆

Параллельно проводят контрольный опыт (без сжигания). Тиреоидин должен содержать 0,17–0,23% органически связанного иода.

Тиреоидин хранят по списку Б, в хорошо укупоренных банках темного стекла, в сухом, прохладном месте, чтобы не допустить разложения с образованием иодидов.

Тиреоидин — антигипотиреоидное средство. Применяют его при гипофункции щитовидной железы, которая приводит к таким заболеваниям, как микседема, гипотиреоз, кретинизм, ожирение, спорадический или эндемический зоб и т.д. Дозы для взрослых составляют 0,1–0,2 г 2–3 раза в день. Высшие дозы 0,3–1,0 г.