41.7. Производные гидроксипропаноламинов

Лекарственные вещества этой группы относятся к числу -адреноблокаторов. Они содержат в молекуле гидроксиаминопропанольную группу:

Алифатическая цепь, в которой к атому азота присоединён радикал R₁ (изопропил-, изобутил- или метил-) соединена простой эфирной связью с различными ароматическими или гетероциклическими радикалами (производными фенола, нафтола, индола, тиадиазола, бензодиоксана и др.).

Из многочисленных синтезированных за последние годы производных гидроксипропаноламинов будут рассмотрены пропранолола гидрохлорид, атенолол, тимолола малеат, флуоксетина гидрохлорид. Флуоксетин является производным феноксипропиламина. Он отличается от других гидроксипропаноламинов структурой алифатической цепи (табл. 41.7.).

Наиболее широко применяют пропранолола гидрохлорид, который синтезируют по схеме:

Ведущее место в офтальмологии в 90-е годы занял тимоптик — тимолол, синтезированный из 3,4-дихлортиадиазола и морфолина:

41.7. Свойства производных гидроксипропаноламинов

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Propranolol Hydrochloride — пропранолола гидрохлорид (Анаприлин)	()-1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола гидрохлорид	Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 161–164 C
Atenolol — атенолол (Тенормин)	4-(2-окси-3-изопропил-аминопропокси)фенил-ацетамид	Белый или белый с желтоватым или кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 152–155 C
Timolol Maleate — тимолола малеат	(–)-1-(трет-бутиламино)-3-(4-морфолино-1,2,5-тиадиазолил-3-окси)-2-пропанола малеат	Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха. Удельное вращение от –11,7 до –12,5 (5% раствор в 1 М растворе хлороводородной кислоты)
Fluoxetine Hydrochloride — флуоксетина гидрохлорид (Прозак)	()-N-метил-3-фенил-3-(п-трифторметил) феноксипропиламина гидрохлорид	Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха

По физическим свойствам гидроксипропаноламины представляют собой белые или почти белые кристаллические вещества, без запаха (табл. 41.7). Пропранолола гидрохлорид и тимолола малеат растворимы в воде и этаноле, атенолол мало растворим в воде и растворим в этаноле. Флуоксетина гидрохлорид трудно растворим в воде, растворим в этаноле и метаноле. В хлороформе атенолол растворим, пропранолола гидрохлорид мало растворим. Тимолола малеат умеренно растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Водные растворы пропранолола гидрохлорида имеют опалесценцию, исчезающую при подкислении 2-3 каплями минеральной кислоты.

Основными методами установления подлинности производных гидроксипропаноламинов являются ИК- и УФ-спектрофотометрия. ИК-спектры по полосам и интенсивности поглощения должны полностью совпадать со спектрами стандартных образцов или с прилагаемыми к НД рисунками спектров.

УФ-спектр раствора пропранолола гидрохлорида в метаноле должен иметь максимумы поглощения при 290, 306 и 319 нм, раствор атенолола в смеси этанол-0,01 М раствор хлороводородной кислоты — максимумы поглощения при 275 и 282 нм и минимумы — при 252 и 278 нм, раствор тимолола малеата в 0,05 М серной кислоте — максимум при 295 нм, раствор флуоксетина гидрохлорида в метаноле — при 227 нм. Наличие тимолола малеата в глазных каплях и флуоксетина гидрохлорида в капсулах устанавливают по соответствию максимумов и минимумов УФ-спектров со спектрами соответствующих растворов РСО. Идентификацию указанных лекарственных веществ проводят также методом ВЭЖХ (по временам удерживания).

Подлинность пропранолола гидрохлорида можно подтвердить (ФС) по температуре плавления основания пропранолола (от 92 до 97 C). Основание осаждают гидроксидом натрия, извлекают эфиром, и отгоняют эфир на водяной бане.

Растворы пропранолола и флуоксетина гидрохлоридов дают положительную реакцию на хлориды, а тимолола малеата — на малеиновую кислоту. Основание тимолола извлекают эфиром в щелочной среде, после чего водную фазу кипятят с бромной водой. К образовавшемуся раствору мезодибромянтарной кислоты добавляют резорцин и концентрированную серную кислоту. После нагревания на водяной бане в течение 15 мин возникает синевато-черное окрашивание.

Количественное определение пропранолола гидрохлорида и атенолола по ФС выполняют методом неводного титрования, используя в качестве растворителя ледяную уксусную кислоту, титранта — 0,1 М раствор хлорной кислоты и индикатор кристаллический фиолетовый. Поскольку пропранолол является гидрохлоридом, его титруют в присутствии ацетата ртути. Конечную точку при титровании атенолола устанавливают визуально или потенциометрически со стеклянным индикаторным электродом. Тимолола малеат определяют, используя в качестве растворителя ледяную уксусную кислоту. Точку эквивалентности устанавливают потенциометрически, используя платиновый и каломельный электроды или титруют (по МФ) 0,1 М хлорной кислотой (индикатор 1-нафтолбензеин).

Флуоксетина гидрохлорид в лекарственных формах определяют спектрофотометрическим методом при длине волны 227 нм (растворитель — метанол).

Для количественного определения, в т.ч. и в лекарственных формах, используют метод ВЭЖХ, оценивая содержание по площадям пиков исследуемого и стандартного растворов. Условия выполнения анализа имеют различия. Атенолол определяют, используя подвижную фазу: гептансульфонат динатрийфосфат-дибутиламин (фосфорная кислота до pH 3). Для определения флуоксетина гидрохлорида используют подвижную фазу: раствор триэтиламина-тетрагидрофуран-метанол (6:3:1). В обоих случаях детектирование осуществляют при длине волны 226 нм (атенолол), 227 нм (флуоксетин).

Производные гидроксипропаноламинов следует хранить в сухом, защищённом от света месте в хорошо укупоренной таре, при комнатной температуре; пропранолола гидрохлорид и атенолол по списку Б.

Пропранолола гидрохлорид и атенолол относятся к числу избирательных кардиоселективных ₁-адреноблокаторов длительного действия. Используются как антиангинальные, гипотензивные и антиаритмические средства. Применяют пропранолола гидрохлорид для лечения стенокардии, нарушений сердечного ритма, а также некоторых форм гипертонии. Выпускают в таблетках по 0,01 и 0,04 г и в ампулах по 1 и 5 мл 0,1%-ного раствора; атенолол при тех же заболеваниях в виде таблеток по 0,05 и 0,1 г.

Тимолола малеат — некардиоселективное (неизбирательное) -адреноблокирующее и противоглаукомное средство. Применяют для лечения глаукомы в виде 0,25 и 0,5%-ных глазных капель. Флуоксетина гидрохлорид, являющийся трифторпроизводным феноксипропиламина, относится к числу антидепрессантов. Его применяют при различных видах депрессий в виде капсул или таблеток по 0,02 г.