63.1. Свойства производных бензилизохинолина

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Papaverine Hydrochloride — папаверина гидрохлорид	6,7-диметокси-1-(3’,4’-диметоксибензил)-изохинолина гидрохлорид	Белый кристаллический порошок без запаха
Drotaverine Hydrochloride — дротаверина гидрохлорид (Но-шпа)	1-(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид	Светло-желтый или зеленовато-желтый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха. Т. пл. 208-211 C

Подлинность папаверина гидрохлорида и дротаверина гидрохлорида устанавливают по ИК-спектру в области 4000-400 см^–1, который должен соответствовать спектру сравнения, а также по УФ-спектрам. УФ-спектр в области 270-350 нм раствора папаверина гидрохлорида имеет два максимума в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты (285 и 309 нм), а в области 230-270 нм — один максимум при 251 нм (в том же растворителе) и в этаноле — четыре максимума поглощения (238, 280, 315, 325 нм). УФ-спектр дротаверина гидрохлорида в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты, снятый в области 220-420 нм, имеет максимумы поглощения при 241, 302, 353 нм и минимумы — при 223, 262 и 322 нм. Идентифицировать папаверина гидрохлорид (в 0,0025%-ном растворе) можно по второй производной УФ-спектра поглощения, найденной методом численного дифференцирования. Этот метод более объективен, чем анализ по положениям максимумов поглощения.

Испытания производных бензилизохинолина основаны на химических реакциях с общеалкалоидными и специальными реактивами, реакциях замещения галогенами (бром, иод) и окисления с образованием окрашенных и флуоресцирующих веществ, а также на кислотно-основных свойствах.

Для идентификации папаверина и дротаверина гидрохлоридов широко используют специальные реактивы на алкалоиды. Применение некоторых из них основано на окислении папаверина. Так, под действием концентрированной азотной кислоты папаверина гидрохлорид приобретает желтое окрашивание, которое переходит в оранжевое при нагревании на водяной бане. При нагревании его с концентрированной серной кислотой появляется фиолетовое окрашивание.

Нагревание дротаверина гидрохлорида с концентрированной серной кислотой в присутствии следов хлорида железа (III) приводит к появлению зеленого окрашивания, которое от добавления азотной кислоты переходит в коричнево-красное.

Окрашенные продукты образуются также при взаимодействии папаверина гидрохлорида с реактивом Марки. При последующем добавлении бромной воды и раствора аммиака появляется фиолетовый осадок, который после растворения в этаноле окрашивает раствор в фиолетово-красный цвет. Реакция является специфичной для папаверина и используется при его фотоколориметрическом определении. Сущность этой реакции заключается в том, что после обработки папаверина реактивом Марки образуется сульфат метиленбиспапаверина, который легко окисляется, приобретая окрашивание. С увеличением концентрации этанола цвет раствора изменяется от фиолетово-красного до фиолетово-синего:

сульфат метиленбиспапаверина

Положительную реакцию (зеленое окрашивание) дает папаверина гидрохлорид с раствором молибдата аммония в концентрированной серной кислоте (реактив Фреде). При его обработке уксусным ангидридом и концентрированной серной кислотой после нагревания на водяной бане появляется желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией. Голубым светом флуоресцируют продукты взаимодействия папаверина гидрохлорида и дротаверина гидрохлорида с перманганатом калия в кислой среде.

Папаверина гидрохлорид дает также некоторые осадочные реакции. Бромная вода выделяет из раствора желтый осадок бромпапаверина гидробромида C₂₀H₂₀O₄NBrHBr; спиртовой раствор иода — темно-красные кристаллы гидроиодида дииодпапаверина C₂₀H₁₉O₄NI₂HI; пикриновая кислота осаждает желтый пикрат (т. пл. 220 C). Осадки образуются также с реактивами Драгендорфа, Майера. Папаверина и дротаверина гидрохлориды дают положительную реакцию на хлорид-ион. Под действием ацетата натрия происходит выделение осадка основания папаверина, после очистки и высушивания которого т. пл. должна быть 145–147 C. Из раствора дротаверина гидрохлорида выпадает осадок под действием гидроксида натрия.

Содержание посторонних примесей в дротаверина гидрохлориде (не более 1%) устанавливают методами ТСХ и ВЭЖХ.

Папаверина гидрохлорид количественно определяют методом неводного титрования в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (индикатор кристаллический фиолетовый), а также методом нейтрализации в спиртовой среде (индикатор фенолфталеин) и аргентометрическим методом по хлорид-иону. Для количественного определения дротаверина гидрохлорида ФС рекомендует метод неводного титрования в смеси ледяной уксусной кислоты и ацетата ртути (II). Можно использовать также два варианта метода нейтрализации. Один основан на титровании 0,1 М раствором гидроксида натрия с индикатором фенолфталеином в присутствии хлороформа (для извлечения выделяющегося основания дротаверина), а другой выполняют в тех же условиях, но вместо хлороформа растворителем служит этанол. В нем растворимы дротаверина гидрохлорид (при нагревании на водяной бане) и его основание. Дротаверина гидрохлорид можно определить обратным аргентометрическим методом.

Фотометрические методы используют для определения производных бензилизохинолина в лекарственных формах. Экстракционно-фотометрическое определение папаверина гидрохлорида основано на измерении светопоглощения комплексного соединения с изотиоцианатом аммония и хлоридом железа (III), а также на избирательном взаимодействии с красителем оранжевым Ж. Определение папаверина гидрохлорида спектрофотометрическим методом выполняют при тех же длинах волн и в тех же растворителях, в которых испытывают на подлинность. Содержание рассчитывают по стандартному образцу. Дротаверина гидрохлорид в таблетках определяют спектрофотометрическим методом при длине волны 353 нм (растворитель 0,1 М раствор хлороводородной кислоты).

Известны также методики экстракционно-титриметрического определения папаверина и дротаверина гидрохлоридов с использованием в качестве титранта лаурилсульфата натрия.

Хранят папаверина и дротаверина гидрохлориды по списку Б, в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте, чтобы не допустить окисления. Растворы папаверина гидрохлорида при хранении под действием света и кислорода воздуха приобретают желтое окрашивание. Установлено, что это обусловлено образованием продуктов окисления — солянокислых растворов папаверинола и папаверальдина.

Папаверина гидрохлорид и дротаверина гидрохлорид применяют в качестве спазмолитических средств при спазмах кровеносных сосудов и гладкой мускулатуры органов брюшной полости, а также при бронхиальной астме. Назначают папаверина гидрохлорид внутрь по 0,02–0,05 г или подкожно по 1–2 мл 1–2%-ного раствора, дротаверина гидрохлорид при тех же показаниях внутрь по 0,04–0,08 г 2–3 раза в день или внутримышечно по 2–4 мл 2%-ного раствора.