56.4. Производные карбазола

Карбазол (дибензопиррол) представляет собой гетероциклическую систему, включающую пиррол, конденсированный с двумя ядрами бензола:

Методы синтеза карбазола основаны на удалении атома серы из фенотиазина под действием меди или на циклизации дифениламина при пропускании через раскаленную трубку:

К числу синтетических производных карбазола может быть отнесен ондансетрон, содержащий также в молекуле остаток 2-метилимидазола (табл. 56.3). Ондансетрон сходен по химическому строению и фармакологическому действию с производным индола — трописетроном (см.).

Карбазол является структурной основой ряда алкалоидов, содержащихся в различных видах барвинка, экстракты из которого оказывают гипотензивное, сосудорасширяющее и седативное действие.

Девинкан (винкамин) — алкалоид, являющийся производным винкаминовой кислоты, содержится в надземной части двух видов растений: барвинка малого (Vinca minor L.) и барвинка прямого (Vinca erecta Rgl.), семейства кутровых (Apocynaceae). Он наряду с гипотензивным эффектом активно улучшает мозговое кровообращение, что послужило предпосылкой для создания его полусинтетического аналога — винпоцетина (кавинтона).

Винпоцетин (кавинтон) по химическому строению (табл. 56.3) отличается от девинкана тем, что представляет собой этиловый эфир аповинкаминовой кислоты. Он оказался более эффективным, чем девинкан, лекарственным веществом при лечении нарушений мозгового кровообращения.

56.3. Свойства производных карбазола

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Ondansetron Hydrochloride — ондансетрона гидрохлорид (Зофран)	4H-карбазол-4-он,1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)метила] гидрохлорид дигидрат	Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 174-179 C
Vinpocetine — винпоцетин (Кавинтон)	этиловый эфир аповинкаминовой (3,16-эбурнаменин-14-карбоновой) кислоты	От белого до слегка желтоватого цвета кристаллы или кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 149-153 C. Удельное вращение от +127 до +134 (1%-ный раствор в диметилформамиде)

Ондансетрона гидрохлорид и винпоцетин представляют собой кристаллические вещества белого или почти белого цвета (табл. 56.3). Они практически нерастворимы (винпоцетин) или умеренно растворимы (ондансетрона гидрохлорид) в воде, мало растворимы или растворимы в метаноле и этаноле. Ондансетрона гидрохлорид очень мало растворим в хлороформе, ацетоне и этилацетате; винпоцетин растворим в хлороформе и ледяной уксусной кислоте.

Испытания производных карбазола выполняют спектрофотометрическими, хроматографическими и химическими методами.

Подлинность ондансетрона гидрохлорида устанавливают сравнением ИК-спектров испытуемого вещества и стандартного образца, а также методом ВЭЖХ по времени удерживания и характеру основных пиков. Винпоцетин идентифицируют по ИК-спектру, снятому в диске из бромида калия. Он должен в области 4000-400 см^–1 иметь полосы поглощения при 1720, 1607 и 1630 см^–1.

УФ-спектр поглощения раствора ондансетрона гидрохлорида в этаноле в области 220-350 нм должен иметь максимумы поглощения при 246, 265 и 303 нм и минимумы поглощения при 231, 255 и 278 нм. УФ-спектр раствора винпоцетина в метаноле в области 190-400 нм должен иметь максимумы при 202, 229, 274 и 314 нм. Удельный показатель поглощения при длине волны 274,5 нм — от 330 до 343. Растворы винпоцетина в этаноле имеют максимумы при 227, 272 и 314 нм, а в 0,05М растворе хлороводородной кислоты — при 224, 269 и 314 нм.

Раствор винпоцетина в хлороводородной кислоте образует с реактивом Драгендорфа оранжевый осадок. Ондансетрона гидрохлорид дает положительную реакцию на хлориды и образует пикрат с пикриновой кислотой.

При испытании на чистоту остаточные растворители в винпоцетине (этанол и этилацетат) определяют методом капиллярной газожидкостной хроматографии с применением внутреннего стандарта. Посторонние примеси в ондансетрона гидрохлориде определяют методом ВЭЖХ по суммарной площади посторонних пиков (не более 0,5%).

Количественное определение производных карбазола выполняют методом неводного титрования с использованием в качестве титранта 0,1 М раствора хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). При титровании винпоцетина растворителем служит ледяная уксусная кислота, а ондансетрона гидрохлорида — смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:40).

Для количественного определения ондансетрона гидрохлорида применяют метод ВЭЖХ на хроматографах с УФ-детектором. Подвижной фазой служит смесь дигидрофосфата калия с 0,1 М гидроксидом натрия (до pH 5,4) и ацетонитрилом (50:50). Детектируют при длине волны 216 нм.

Количественное содержание винпоцетина и содержащихся в нем посторонних примесей (аповинкамин, этилвинкаминат) определяют методом ВЭЖХ с использованием обращеннофазовой колонки, по трем разделенным пикам основного вещества и его примесей.

Количественное определение винпоцетина в таблетках выполняют спектрофотометрическим методом при длине волны 314 нм (растворитель этанол). В качестве растворителя может быть также использован 0,05М раствор хлороводородной кислоты.

Хранят ондансетрона гидрохлорид и винпоцетин по списку Б, в защищенном от света месте при комнатной температуре, в плотно укупоренной таре.

Ондансетрона гидрохлорид относится к числу блокаторов периферических и центральных серотониновых рецепторов. Подобно трописетрону, он оказывает противорвотное действие. Применяют таблетки по 0,004 и 0,008 г и 0,2%-ный раствор в ампулах по 2 и 4 мл, в т.ч. при лечении хронического алкоголизма. Винпоцетин расширяет сосуды мозга и улучшает его снабжение кислородом, благодаря чему используется для лечения различных расстройств мозгового кровообращения. Выпускают таблетки винпоцетина по 0,005 г и 0,5%-ный раствор в ампулах по 2 мл.