44.2. Моноциклические терпены

Три лекарственных вещества из числа моноциклических терпенов: ментол, валидол и терпингидрат по химическому строению представляют собой производные гидроароматического углеводорода — ментана:

Ментол получают из мятного масла, содержащегося в различных видах мяты, и синтетическим путем. Мятное масло обычно содержит от 40 до 80% ментола или ментилового эфира уксусной кислоты. Для переработки мятного масла с высоким содержанием ментола (до 80%) используют способ вымораживания. Он основан на фракционной перегонке масла, выделении фракции, кипящей при 208–212 C (содержащей ментол), и охлаждении этой фракции до –16 — –20 C. Выделившиеся кристаллы ментола отжимают и перекристаллизовывают.

Для сортов масла, содержащих 50–60% ментола, используют боратный способ. Мятное масло нагревают с борной кислотой:

Полученный ментиловый эфир борной кислоты имеет высокую температуру кипения, что позволяет отделить его от других компонентов мятного масла. Затем эфир омыляют и получают ментол. Процесс омыления легко проходит при перегонке с водяным паром.

Ментол синтезируют из природного тимола или реакцией алкилирования из м-крезола (до тимола) с последующим гидрированием:

Валидол представляет собой не индивидуальное вещество, а 25%-ный раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Последний синтезируют с помощью реакции этерификации:

Затем в полученном эфире растворяют ментол.

В качестве исходного продукта для получения терпингидрата используют скипидар, основным компонентом которого является пинен. Скипидар подвергают фракционной перегонке и выделяют кипящую при 155–161C фракцию пинена. Пинен затем подвергают гидратации. Процесс этот протекает медленно (10–14 дней), на холоду. Для достижения хорошего контакта в промышленных условиях пинен смешивают с древесными опилками и заливают 25–30%-ным раствором серной кислоты. Затем смесь нейтрализуют содой, отделяют терпингидрат, очищают его и перекристаллизовывают:

По физическим свойствам ментол и терпингидрат — бесцветные кристаллические вещества, а валидол — жидкость (табл. 44.1). Ментол и валидол отличаются от терпингидрата характерным запахом мяты. В медицинской практике применяют l-ментол (левовращающий изомер ментола) и ментол рацемический, содержащий сумму стереоизомеров ментола, в т.ч. не менее 70% d,l-ментола . Ментол (l-изомер и рацемат) летуч при обычной температуре. Он образует эвтектические жидкие смеси при растирании с равными количествами камфоры, фенола, тимола, резорцина, хлоралгидрата.

41.1. Свойства моноциклических терпенов

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Mentholum — ментол	l-2-изопропил-5-метилциклогексанол-1	Бесцветные кристаллы с сильным запахом перечной мяты и холодящим вкусом. Т. пл. 41–44C. Удельное вращение от -49 до –51 (10%-ный раствор в этаноле)
Mentholum racemicum — ментол рацемический (d,l-ментол)	d, l-2-изопропил-5-метилциклогексанол-1	Бесцветные кристаллы или твёрдая кристаллическая масса с сильным запахом перечной мяты и холодящим вкусом. Т. пл. 28-32C. Удельное вращение от –0,5 до +0,5  (10%-ный раствор в этаноле)
Validolum — валидол	раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты (или в смеси ментиловых эфиров изовалериановой и метилэтилуксусной кислот)	Прозрачная маслянистая бесцветная или слегка окрашенная жидкость с запахом ментола. Пл. 0,894–0,907 г/см3. Показатель преломления от 1,4490 до 1,4515
Terpinum hydratum — терпингидрат	n-ментандиол-1,8	Бесцветные прозрачные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 115–117C

Терпингидрат возгоняется при медленном нагревании до 100C, образуя при последующем охлаждении игольчатые кристаллы. При быстром нагревании до 115–117C терпингидрат плавится, теряя молекулу воды и превращаясь в цис-терпин (белую кристаллическую массу с т. пл. 102–103C).

Ментол и терпингидрат характеризуются очень малой растворимостью в воде, валидол практически нерастворим в воде. В этаноле ментол и валидол очень легко растворимы, а терпингидрат растворим. Ментол в отличие от терпингидрата очень легко растворим в эфире, жирных маслах, вазелиновом масле.

Подлинность ментола рацемического подтверждают по ИК-спектру, снятому в 10%-ном растворе тетрахлорметана в области 3600-870 см^–1 и в парафиновом масле в области 870-750 см^–1. Он должен полностью совпадать с полосами поглощения прилагаемого к ФС рисунка спектра.

Для идентификации ментола и валидола ФС рекомендуют цветную реакцию с концентрированной серной кислотой в присутствии ванилина. Наблюдается появление желтого окрашивания, которое при добавлении воды переходит в малиново-красное (тимол этой реакции не дает). Реакция основана на окислении и взаимодействии активированной метиленовой группы ментола с ароматическим альдегидом:

Ментол дает цветную реакцию с о-фталевым ангидридом; в присутствии концентрированной серной кислоты появляется оранжево-красное окрашивание. Спиртовой раствор фурфурола после смешения с ментолом и концентрированной серной кислотой приобретает фиолетовую окраску. В присутствии ментола наблюдается также изменение окраски бензольного раствора оксихинолината ванадия. Серо-зеленая окраска реактива при нагревании на водяной бане переходит в красную.

Терпингидрат после добавления концентрированной серной кислоты образует мутный раствор и приобретает характерный запах, обусловленный образованием -терпинеола, цинеола (эвкалиптола) и других продуктов дегидратации:

Терпингидрат образует окрашенные продукты после выпаривания его смеси со спиртовым раствором хлорида железа (III). Если растворить остаток в бензоле, он окрашивается в синий цвет.

Примесь тимола (источник синтеза) в ментоле устанавливают реакцией со смесью концентрированной серной и азотной кислот. Определяют также наличие примесей легко окисляющихся веществ по реакции с раствором перманганата калия и нелетучий остаток (после нагревания до 100-105 C), который не должен превышать 0,05%. В валидоле после выпаривания на водяной бане досуха остаток не должен превышать 0,1%. Ментол и валидол испытывают на микробиологическую чистоту, кислотность, прозрачность и цветность спиртовых растворов.

Количественное определение ментола ФС рекомендует выполнять двумя методами — химическим и ГЖХ.

Определение суммы стереоизомеров ментола основано на ацетилировании уксусным ангидридом в среде безводного пиридина (при нагревании с обратным холодильником). Избыток уксусного ангидрида разлагают водой до уксусной кислоты и титруют ее 0,5 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин):

Параллельно проводят контрольный опыт. Общая сумма стереоизомеров ментола должна быть не менее 99%.

Альтернативным методом, рекомендуемым ФС для количественного определения ментола рацемического, является ГЖХ. Причём одновременно определяют примеси изо-d,l-ментола и нео-d,l-ментола. Массовая доля этих примесей должна быть не более 30%. Расчёты выполняют по площадям пиков.

Ментол можно определить термонефелометрическим методом, а также фотоколориметрически на основе цветных реакций с альдегидами. Оптимальным реактивом является 1%-ный раствор n-диметиламинобензальдегида в концентрированной серной кислоте, а растворителем — смесь этанола с водой (1:4). Фотоколориметрическое определение выполняют при 545 нм. В этих же условиях определяют компоненты, входящие в состав валидола, а также терпингидрат (при 490 нм) в таблетках.

В валидоле количественно определяют содержание ментилового эфира изовалериановой кислоты, омыляя его 0,5 М спиртовым раствором гидроксида калия (кипятят 5 ч с обратным холодильником):

Избыток гидроксида калия оттитровывают 0,5 М раствором хлороводородной кислоты (индикатор фенолфталеин).

Проведенными исследованиями методом ГЖХ (Н.С. Евтушенко) установлено, что валидол представляет собой более сложную по составу смесь, содержащую кроме 22,2–25,7% ментола и 52,7–55,7% ментилового эфира изовалериановой кислоты, также 17,4–18,9% ментилового эфира 2-метилмасляной кислоты и 2,2–5,9% углеводородов ментенового ряда:

С использованием метода внутреннего стандарта разработаны методики одновременного испытания на подлинность, чистоту и количественного определения каждого из компонентов, входящих в состав валидола. Методики включены в ФС на валидол. В валидоле при испытании подлинности устанавливают методом ГЖХ наличие всех указанных компонентов, сравнивая относительные времена удерживания валидола и модельной смеси. Относительное время удерживания ментола принимают за единицу.

При испытании на чистоту валидола общее содержание примесей не должно быть более 6%. Допускается присутствие ментена-1, ментена-2, ментена-3, а также других неидентифицированных примесей. Их содержание определяют по сумме площадей пиков всех примесей по отношению к сумме площадей пиков всех компонентов. При количественном определении таким же образом рассчитывают содержание ментола (17–28%) и суммы ментиловых эфиров изовалериановой и метилэтилуксусной кислот (68,5–75%).

Для определения терпингидрата в таблетках рекомендован гравиметрический метод, основанный на извлечении его этанолом, удалении последнего при нагревании на водяной бане, высушивании остатка до постоянной массы в эксикаторе и взвешивании.

Лекарственные препараты моноциклических терпенов хранят в хорошо укупоренной таре в прохладном месте, так как ментол и валидол летучи даже при комнатной температуре, а терпингидрат в сухом теплом воздухе медленно выветривается, теряя молекулу кристаллизационной воды. Ментол при хранении следует защищать от действия света и влаги. Температура воздуха при хранении не должна превышать +15 C.

Ментол применяют наружно как успокаивающее, болеутоляющее и слабое антисептическое средство при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей в виде 0,5–5%-ных спиртовых и масляных растворов. Ментол применяют внутрь (1–2 капли 5%-ного спиртового раствора на сахаре для подъязычного применения) при стенокардии как спазмолитическое средство. Однако чаще для этого используют валидол по 4–5 капель на сахар или в виде капсул, таблеток (по 0,06 г). Терпингидрат применяют внутрь как отхаркивающее средство по 0,25–0,3 г при хронических бронхитах.