67.3. Производные гуанина

Гуанин (2-амино-6-оксипурин) содержится в экскрементах птиц, чешуе рыб и рептилий. Образуется при гидролизе нуклеиновых кислот или из 2,8-дихлоргипоксантина при действии на него аммиаком с последующим гидрированием:

Гуанин может существовать в виде двух таутомерных форм (кетонной и енольной):

Применяемые в медицинской практике противовирусные средства ацикловир и ганцикловир (табл. 67.3) имеют общую формулу:

Они очень сходны по химической структуре и отличаются только числом оксиметильных групп в алифатической цепи (R). Ганцикловир представляет собой натриевую соль.

Исходными продуктами синтеза ацикловира служат гуанин или 2,6-дихлорпурин. Их подвергают N-алкилированию 1-хлорметил-2-бензоилэтиленгликолем. Затем атомы хлора действием спиртового раствора аммиака замещают на аминогруппы, одну из которых через соль диазония превращают в гидроксигруппу. Конечной стадией является снятие бензольной защиты у этиленгликолевого заместителя:

67.3. Свойства производных гуанина

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Aciclovir — ацикловир (Зовиракс)	9-[(2-гидрокси)-этоксиметил]гуанин	Белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 250C (с разложением)
Ganciclovir — ганцикловир (Цимевен)	9-(1,3-дигидрокси-2-пропоксиметил)гуанин натрий	Белый или почти белый кристаллический порошок

Ацикловир и ганцикловир — белые кристаллические вещества (табл. 67.3). Ацикловир очень мало растворим в воде и этаноле, практически нерастворим в эфире, растворим в растворах щелочей и кислот. Ганцикловир мало растворим в воде, он представляет собой полярное гидрофильное соединение — водные растворы имеют pH 11,0.

Для испытания на подлинность производных гуанина используют ИК- и УФ-спектры, которые должны соответствовать спектрам стандартных образцов. ИК-спектр ацикловира снимают после прессования в таблетках бромида калия в области 4000-400 см^–1. На тонкослойной хроматограмме ацикловира пятно основного вещества должно быть на уровне пятна стандартного образца. Устанавливают подлинность также методом ВЭЖХ по (фармакопея США) времени удерживания основных компонентов ацикловира с использованием гуанина в качестве внутреннего стандарта. Подвижной фазой служит ледяная уксусная кислота и вода (1:1000).

В ацикловире методом ТСХ устанавливают наличие примеси гуанина (не более 0,7%) и других примесей (0,8%). Подвижной фазой служит система растворителей: хлороформ-метанол-раствор аммиака (78:20:2). В ганцикловире посторонние примеси определяют методом ВЭЖХ (не более 2%).

Количественное определение ацикловира и ганцикловира выполняют методом ВЭЖХ. Ацикловир хроматографируют на колонке с обращенной фазой. Подвижная фаза включает 0,01 М раствор натрия дигидрофосфата и ацетонитрил. Детектируют при длине волны 254 нм.

Хранят ацикловир по списку Б при температуре не выше 25C, ганцикловир — при той же температуре в прохладном, защищенном от света месте. Готовые растворы хранят в холодильнике до 24 часов.

Применяют ацикловир и ганцикловир в качестве противовирусных средств. Ацикловир особенно эффективен в отношении вирусов простого и опоясывающего герпеса, ветряной оспы. Его применяют внутрь в виде таблеток по 0,2 г, внутривенно до 0,25 г в сутки, наружно — в виде 3%-ной глазной мази и 5%-ного крема для кожи. Ганцикловир назначают при инфекциях, вызванных цитомегаловирусом внутривенно (до 10 мг/кг в сутки), внутрь в капсулах по 0,25 г.