60.4. Производные тиоамида изоникотиновой кислоты

В результате проведенных исследований было установлено, что противотуберкулезную активность проявляют производные не только изоникотиновой, но и тиоизоникотиновой кислоты:

Применяют лекарственные вещества, производные тиоамида изоникотиновой кислоты — этионамид и протионамид (табл. 60.3), отличающиеся только радикалом (R) в -положении.

60.3. Свойства этионамида и протионамида

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Ethionamide — этионамид	тиоамид -этилизоникотиновой кислоты	Мелкие желтые кристаллы или желтый кристаллический порошок с легким запахом сульфидов. Т. пл. 158–164 C
Protionamide — протионамид	тиоамид -пропилизоникотиновой кислоты	Желтые кристаллы или кристаллический порошок без запаха или почти без запаха. Т. пл. 140–143 C

Этионамид синтезируют из 2-этилпиридина по схеме:

Синтез протионамида отличается лишь тем, что в качестве исходного продукта синтеза берут 2-пропилпиридин.

По физическим свойствам этионамид и протионамид представляют собой кристаллические вещества желтого цвета. Сходство в химической структуре обуславливает их практическую идентичность в физических и химических свойствах. Отличить этионамид от протионамида можно только по температуре плавления (табл. 50.3). Оба лекарственных вещества практически нерастворимы в воде, растворимы в этаноле и метаноле, мало растворимы в эфире и хлороформе.

Подлинность этионамида и протионамида устанавливают по ИК-спектрам, сравнивая полосы поглощения и их интенсивность со спектром сравнения или со спектром стандартного образца в области 4000-625 см^–1. УФ-спектры растворов с концентрацией 10 мкг/мл в этаноле в области 230-360 нм имеют максимумы поглощения у этионамида при 290 нм, а протионамида — при 291 нм. Оптическая плотность при длине волны около 290 нм приблизительно равна 0,42 у этионамида и около 0,78 — у протионамида. В 0,1 М растворе хлороводородной кислоты этионамид имеет два максимума — при 230 и 278 нм.

Для установления подлинности используют также химические реакции, основанные на обнаружении продуктов разложения.

При нагревании смеси этионамида или протионамида с хлороводородной кислотой выделяющиеся пары сероводорода окрашивают в черный цвет бумагу, пропитанную раствором ацетата свинца:

H₂S + (CH₃COO)₂Pb  PbS + 2CH₃COOH

При нагревании этионамида с раствором гидроксида натрия выделяется аммиак:

Образующийся при последующем нагревании сульфид-ион обнаруживают с помощью раствора нитропруссида натрия (красно-фиолетовое окрашивание).

После нагревания до плавления в пробирке сухой смеси этионамида (0,05 г) и 2,4-динитрохлорбензола (0,1 г), последующего охлаждения и добавления спиртового раствора гидроксида калия появляется красное или оранжево-красное окрашивание (реакция на пиридиновый цикл).

Посторонние примеси (не более 0,5%) определяют методом ТСХ, используя в качестве сорбента силикагель, подвижной фазы — смесь хлороформа и метанола (90:10). Детектируют пятна на хроматограмме УФ-светом (254 нм).

Количественное определение этионамида и протионамида выполняют методом неводного титрования, используя в качестве растворителя ледяную уксусную кислоту и титранта — 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). Фармакопея США рекомендует определять содержание этионамида спектрофотометрическим методом при длине волны 290 нм (растворитель метанол), сравнивая со стандартным образцом.

Хранят этионамид и протионамид по списку Б, в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в сухом месте. Этионамид хранят при температуре не выше 30 C. Он менее устойчив, чем протионамид. Под действием света этионамид темнеет. Его растворы устойчивы при pH 3-6, в более кислой или щелочной среде он гидролизуется.

Этионамид и протионамид — противотуберкулезные средства. Они менее активны, чем изониазид и стрептомицин, но действуют на устойчивые к ним микобактерии. Назначают для лечения различных форм туберкулеза внутрь в виде таблеток и драже по 0,25 г.