Глава 36. Производные пара-аминофенола
Эта группа лекарственных веществ (I) имеет в своей структуре молекулу ацетанилида (II):
Пара-аминофенол (III) является продуктом окисления анилина. Известно, что анилин — очень токсичное метгемоглобинобразующее вещество. Вместе с тем он обладает способностью снижать температуру тела. В качестве жаропонижающего средства много лет применялся антифебрин, представляющий собой ацетанилид. Установлено, что образовавшийся в результате гидролиза ацетанилида анилин окисляется в организме до п-аминофенола. Этот процесс можно рассматривать как защитную реакцию организма, так как п-аминофенол менее токсичен и сравнительно легко выводится из организма. На основе изучения фармакологического действия производных п-аминофенола были синтезированы фенацетин и парацетамол. Создание новых лекарственных веществ на основе исследования продуктов превращения анилина в организме стало известно под названием «принципа фенацетина».
Учитывая довольно высокую токсичность фенацетина, он был в 1995 г снят с производства в России и исключён из номенклатуры. В настоящее время во всех странах мира применяют парацетамол, имеющий более 100 различных синонимов (панадол, эффералган, тайленол, ацетаминофен, парамол, парацет и др.).
Синтез парацетамола выполняют ацетилированием n-аминофенола:
п-Аминофенол получают электролитическим восстановлением нитробензола или из п-нитрохлорбензола:
В процессе синтеза п-аминофенола п-нитрохлорбензол частично гидрируется и ацетилируется, образуя весьма токсическое вещество — п-хлорацетанилид:
Известен также способ синтеза парацетамола из фенола:
36.1. Свойства парацетамола
Лекарственное вещество |
Химическая структура |
Описание |
Paracetamol — парацетамол |
n-ацетаминофенол |
Белый или белый с кремоватым или розовым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 168–172С |
Парацетамол (табл. 36.1) представляет собой белое кристаллическое вещество, умеренно растворимое в воде, легко растворимое в этаноле, растворимое в ацетоне и растворах едких щелочей, практически нерастворимое в эфире. Его растворимость в растворах гидроксидов щелочных металлов обусловлена наличием в молекуле свободного фенольного гидроксила.
Подлинность парацетамола подтверждают по ИК-спектру (снятому в вазелиновом масле) в области 4200-400 см–1, полосы поглощения которого должны полностью совпадать с прилагаемым к ФС рисунком спектра.
УФ-спектр 0,0005%-ного раствора парацетамола в метаноле, подкисленном хлороводородной кислотой, в области 220-350 нм имеет максимум поглощения при длине волны 249 нм. Водный раствор имеет максимум поглощения при 243 нм, а раствор в 0,001 М гидроксиде натрия — два максимума при 257 и 273 нм.
Цветную реакцию на фенольный гидроксил с раствором хлорида железа (III) используют для испытания подлинности парацетамола, в присутствии которого возникает сине-фиолетовое окрашивание.
В отличие от фенацетина при действии раствором дихромата калия и разведенной хлороводородной кислотой в присутствии парацетамола появляется неизменяющееся фиолетовое окрашивание. Фенацетин в этих условиях приобретает фиолетовое окрашивание, которое переходит в вишнево-красное. Испытание основано на реакциях гидролиза, окисления и образования производных индофенола:
Непрореагировавший n-аминофенол при взаимодействии с хинонимином образует индофенол:
Раствор парацетамола при действии азотной кислотой приобретает желто-бурую окраску. Наличие свободного фенольного гидроксила в молекуле придает растворам парацетамола восстанавливающие свойства. Поэтому при его нагревании с аммиачным раствором нитрата серебра выпадает серый осадок серебра.
Под действием реактива Марки парацетамол приобретает буро-красное окрашивание. Образовавшаяся в результате гидролиза парацетамола соль ароматического амина после добавления нитрита натрия и щелочного раствора -нафтола образует красного цвета азосоединение за счет наличия в молекуле ароматической аминогруппы:
Поскольку п-аминофенол в кислой среде окисляется азотистой кислотой до хинонов, диазотируют не сам п-аминофенол, а его гидрохлорид добавлением нитрита натрия и эквивалентного количества кислоты или в присутствии солей меди (цинка).
Парацетамол также образует красного цвета азосоединение с диазореактивом за счет наличия в молекуле фенольного гидроксила:
В обоих случаях образуются азосоединения, но они различны по своему химическому строению.
Парацетамол подвергают контролю на содержание примесей промежуточных продуктов синтеза. Обнаруживают допустимое содержание примеси п-хлорацетанилида методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 или Сорбфил по отношению к СОВС п-хлорацетанилида в смеси растворителей хлороформ-ацетон-толуол (65:25:10). Оценку пятен на хроматограммах выполняют в УФ-свете при длине волны 254 нм. Устанавливают также содержание примеси свободного п-аминофенола (не более 0,005%). Для выполнения испытания предварительно готовят для контроля парацетамол, не содержащий п-аминофенола (перекристаллизацией из воды). Затем растворяют испытуемый и контрольный парацетамол в смеси метанола и воды (1:1). В качестве реактива используют свежеприготовленный раствор нитропруссида натрия. Окраска раствора испытуемого парацетамола не должна быть интенсивнее, чем у контрольного раствора.
Парацетамол при кипячении (2 мин) с разведенной хлороводородной или серной кислотой вследствие гидролиза выделяет уксусную кислоту, которую можно обнаружить по запаху:
Реакцию кислотного гидролиза используют для испытания на подлинность и в различных способах количественного определения.
Парацетамол количественно определяют по образующемуся при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа продукту кислотного гидролиза — гидрохлориду п-аминофенола, используя нитритометрический метод:
Эквивалентную точку устанавливают потенциометрически или с помощью внешнего индикатора — иодкрахмальной бумаги (ФС), которая синеет от выделившегося при добавлении избытка титранта иода:
NaNO2 + HCl NaCl + HNO2
KI + HCl KCl + HI
2HNO2 + 2HI I2 + 2NO + 2H2O
Эквивалентную точку при нитритометрическом определении парацетамола можно также установить со смешанным внутренним индикатором, содержащим 0,1%-ный раствор тропеолина 00 и 0,15%-ный раствор метиленового синего.
Парацетамол, являющийся слабой кислотой (pKa = 9,92), можно количественно определить в неводной среде. Растворителем служит безводный ацетон, титрантом — гидроксид калия в изопропиловом спирте. Эквивалентную точку устанавливают потенциометрическим методом в электрохимической ячейке со стеклянным электродом сравнения и сурьмяным индикаторным электродом.
Способ обратного цериметрического определения парацетамола основан на предварительном кислотном гидролизе и последующем окислении п-аминофенола избытком 0,1 М раствора сульфата церия. Процесс идет по схеме:
Точку эквивалентности устанавливают иодометрическим методом, добавляя 10%-ный раствор иодида калия и титруя выделившийся иод 0,1 М раствором тиосульфата натрия (индикатор крахмал):
2Ce(SO4)2 + 2KI I2 + Ce2(SO4)3 + K2SO4
В лекарственных формах парацетамол определяют спектрофотометрическим методом в максимуме поглощения (при 257 нм) с использованием в качестве растворителя 0,1 М раствора гидроксида натрия. Разработан способ спектрофотометрического определения парацетамола в таблетках, основанный на использовании в качестве стандартного образца дихромата калия (при длине волны 243 нм). Положительные результаты при анализе парацетамола в лекарственных формах были достигнуты методом производной спектрофотометрии. Более селективным при определении парацетамола в присутствии продуктов разложения оказался метод ГЖХ.
Фотоколориметрический метод определения парацетамола основан на образовании молибденовой сини при взаимодействии с молибдатом аммония в сильнокислой среде. Светопоглощение измеряют при длине волны 670 нм.
Парацетамол хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, в сухом месте. Предохраняют от действия света, чтобы не допустить гидролиза и окисления.
Парацетамол применяют по 0,2–0,5 г в качестве жаропонижающего и болеутоляющего средств.