Глава 52. Производные 1,2- и 1,4-бензопирана

52.1. Общая характеристика

 и -Пиран способны образовывать конденсированные системы с ядром бензола, например 1,2-бензопиран и 1,4-бензопиран:

Конденсированные производные бензола и пирона и -пирона, содержащие кетонные группы, называют соответственно -хромон и кумарин:

Тетрагидропиран (гидрированный -пиран) образует с бензолом продукт конденсации — хроман (бензо--дигидропиран):

Хроман лежит в основе структуры флавана и флавона, являющихся структурной основой флавоноидов:

Бензопиран является структурной основой целого ряда лекарственных веществ, как синтетических, так и природного происхождения. Некоторые из них сходны по химической структуре и фармакологическому действию и могут быть классифицированы на следующие группы:

1. Кумарины и их производные, представляют собой синтетические аналоги природных веществ. К их числу можно отнести антикоагулянты, производные 4-оксикумарина. Структурным аналогом кумаринов является производное индандиона-1,3, антикоагулянт непрямого действия — фениндион.

2. Производные бензо--пирона оказались эффективными лекарственными средствами для профилактики приступов бронхиальной астмы. Их действие основано на торможении высвобождения из «тучных» клеток гистамина.

3. Производные хромана (бензо--дигидропирана). Группа природных веществ, обладающих E-витаминной активностью (токоферолов).

4. Производные флавана (2-фенилхромана). Большая группа природных веществ-флавоноидов, обладающих Р-витаминной активностью.

52.2. Производные 4-оксикумарина

Идея создания антикоагулянтов возникла после того, как в 1940 г было установлено возникновение кровотечения у животных, поедающих клевер, содержащий производные кумарина. Одно из них — дикумарин образуется в клеверном соке в результате биосинтеза из 4-оксикумарина и формальдегида.

Дикумарин был синтезирован и длительное время применялся в качестве антикоагулянта. Однако он вызывал длительные кровотечения, поражения печени, другие побочные явления. В результате проведённых широких исследований были созданы более эффективные и менее токсичные антикоагулянты, производные 4-оксикумарина и его структурных аналогов. Синтетические производные 4-оксикумарина содержат в молекуле одну (I) или две (II) гетероциклические системы кумарина с оксигруппой в положении 4. При наличии двух остатков 4-оксикумарина они связаны между собой метиленовой группой:

К производным (I) относится фепромарон и аценокумарол (синкумар), а ко (II) — этилбискумацетат (неодикумарин).

Источником синтеза фепромарона и аценокумарола служит 4-оксикумарин, который конденсируют с соответствующим кетоном. Схема синтеза аценокумарола:

Фепромарон синтезируют из 4-оксикумарина и стирилэтилкетона по той же схеме.

Исходным продуктом синтеза этилбискумацетата является 4-оксикумарин и этиловый эфир глиоксалевой кислоты. Его получают из щавелевой кислоты:

Затем сочетают с двумя молекулами 4-оксикумарина:

Этилбискумацетат, фепромарон и аценокумарол — белые или с кремовым оттенком кристаллические вещества (табл. 52.1).