52.1. Свойства производных 4-оксикумарина

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Ethyl Biscoumacetate — этилбискумацетат (Неодикумарин)	этиловый эфир ди-(4-оксикумарил-3)-уксусной кислоты	Белый или белый со слегка кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха. Т.пл. 175–178C или 151–154C
Phepromaron — фепромарон	3-(-фенил--пропионилэтил)-4-оксикумарин	Белый или белый со слегка кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 149–151C
Acenocoumarol — аценокумарол (Синкумар)	3-[-(4-нитрофенил)--ацетилэтил]-4-оксикумарин	Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 191–192C

Этилбискумацетат может образовывать несколько полиморфных модификаций, которые различаются по температуре плавления. Это доказано с помощью методов ИК-спектроскопии, термомикроскопии, дериватографии, дифракции рентгеновских лучей. Производные 4-оксикумарина очень мало (этилбискумацетат) или практически нерастворимы (аценокумарол и фепромарон) в воде, мало растворимы или растворимы в этаноле, растворимы в растворах гидроксидов щелочных металлов (поскольку являются фенолами). В ацетоне этилбискумацетат умеренно растворим, а фепромарон — растворим.

Подлинность производных 4-оксикумарина можно установить по ИК-спектрам, а также с помощью УФ-спектрофотометрии. Раствор этилбискумацетата в этаноле имеет два максимума поглощения (276 и 303 нм), а фепромарона — один при 313 нм. В 0,1 М растворе гидроксида натрия они оба имеют по одному максимуму; этилбискумацетат — при 310 нм, а фепромарон — при 307 нм.

Испытание на подлинность этилбискумацетата, фепромарона и аценокумарола основано на использовании химических свойств, обусловленных наличием в их молекулах тех или иных функциональных групп (фенольного гидроксила, лактонного цикла, этоксильной, кетонной, нитрогрупп).

При сплавлении этилбискумацетата или фепромарона со щелочью происходит разрыв лактонного цикла с образованием салицилат-иона. Его можно обнаружить по выпадению осадка салициловой кислоты после подкисления фильтрата хлороводородной кислотой или цветной реакцией с хлоридом железа (III) (сине-фиолетовое окрашивание):

Подлинность этилбискумацетата и других производных кумарина устанавливают с помощью реакции азосочетания, которую выполняют после предварительного нагревания на водяной бане (3–5 мин) с 0,1 М раствором гидроксида натрия. В этих менее жестких условиях происходит разрыв лактонного цикла:

Образовавшийся фенол сочетают с диазотированной сульфаниловой кислотой или другим ароматическим амином. Появляется ярко-оранжевое или вишнево-красное окрашивание (азокраситель).

С концентрированной серной кислотой при слабом нагревании этилбискумацетат дает желтое, а затем оранжевое окрашивание. Разбавление окрашенного продукта водой приводит к образованию белого осадка, который представляет собой ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусную кислоту (продукт гидролиза этилбискумацетата):

Полученная кислота образует растворимые соли. При добавлении раствора аммиака осадок растворяется, образуя бесцветный раствор, а после добавления гидроксида натрия получается раствор соломенно-желтого цвета.

Присутствие остатка этилового эфира в молекуле этилбискумацетата подтверждают реакцией с раствором иода и гидроксида натрия, в результате которой образуется иодоформ, имеющий характерный запах. Этилбискумацетат дает в спиртовом растворе при нагревании цветную реакцию с хлоридом железа (III) (красно-бурое окрашивание).

Для идентификации и количественного определения этилбискумацетата и фепромарона используют способность входящих в молекулу фенольных гидроксилов к этерификации. Ацетилирование этилбискумацетата уксусным ангидридом (нагревание с обратным холодильником) проводят в течение 1 ч, затем реакционную смесь выливают в воду и оставляют на 30 мин. Образуется осадок диацетата этилбискумацетата:

Подлинность этилбискумацетата подтверждают по температуре плавления перекристаллизованного и высушенного диацетата. Количественное определение можно выполнить гравиметрическим методом или титруя избыток несвязавшегося при ацетилировании уксусного ангидрида.

Фепромарон ввиду наличия в молекуле фенольного гидроксила при действии уксусным ангидридом образует моноацетильное производное, температура плавления которого (после очистки и перекристаллизации) равна 109–110 C.

Фенольный характер гидроксила фепромарона можно подтвердить также с помощью реакции образования азокрасителя. Растворяют фепромарон в растворе гидроксида натрия, охлаждают до –5 C и вливают в диазореактив, содержащий сульфаниловую кислоту, хлороводородную кислоту и нитрит натрия. Через 4–5 мин появляется желтое окрашивание, переходящее через 30–40 мин в ярко-оранжевое:

Реакцию образования азокрасителя используют для обнаружения нитрогруппы в ароматическом кольце молекулы аценокумарола после предварительного гидрирования ее до аминогруппы (действием цинковой пыли в присутствии хлороводородной кислоты). Затем действуют раствором нитрита натрия, мочевиной и через 1-2 мин прибавляют щелочной раствор -нафтола; появляется красное окрашивание. Реакция происходит по общей схеме:

Мочевину прибавляют для удаления избытка нитрита натрия:

Для подтверждения наличия в фепромароне и аценокумароле алифатической кетонной группы смешивают 0,5 г лекарственного вещества, 4 мл воды и 0,4 мл салицилового альдегида. Затем прибавляют 2 мл концентрированной серной кислоты и нагревают в течение 15 мин на водяной бане. Слой салицилового альдегида приобретает оранжевое окрашивание.

При испытании на чистоту устанавливают наличие продуктов синтеза или гидролиза. В фепромароне определяют примесь 4-оксикумарина (не более 0,5%) титрованием 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин) после извлечения кипящей водой. В этилбискумацетате методом ТСХ определяют примесь ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусной кислоты (см. выше).

Количественное определение этилбискумацетата основано на кислотных свойствах его растворов в органических растворителях, обусловленных наличием в молекуле двух гидроксильных групп. Определение проводят методом нейтрализации, титруя 0,1 М раствором гидроксида натрия. Растворителем служит ацетон. При титровании используют смешанный индикатор (смесь метилового красного и метиленового синего). Происходит образование монозамещенной соли (енолята):

Аналогичную методику используют для определения аценокумарола и фепромарона, но в качестве индикатора применяют фенолфталеин. Навеску фепромарона предварительно растворяют в нейтрализованном ацетоне при осторожном нагревании на водяной бане, а затем титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия:

Этилбискумацетат, фепромарон и аценокумарол хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Аценокумарол хранят при температуре не выше 30 C и относительной влажности до 70%. Применяют производные 4-оксикумарина в качестве антикоагулянтов непрямого действия (антивитаминов группы К). Назначают для профилактики и лечения тромбозов этилбискумацетат по 0,2 г в первый день, по 0,15 г 3 раза во второй день, затем по 0,2–0,1 г в сутки. Фепромарон оказывает более длительное действие. Назначают его вначале по 0,03–0,05 г, затем дают поддерживающие дозы 0,01–0,005 г. Аценокумарол выпускают в таблетках по 0,004 г.