Применение показателя dl50 при оценке влияния возраста на токсичность изониазида

А. Е. Албаева, Ж. Н. Бухальцева

Научный руководитель: к.б.н., К. И. Усов Кафедра фармакологии Иркутский государственный медицинский университет, г. Иркутск, Россия

Актуальность. Основным высокоэффективным синтетическим противотуберкулезным препаратом первого ряда уже более 60 лет остается «Изониазид», однако наряду с этим применение препарата сопряжено с возможностью возникновения побочных реакций: токсическое поражение нервной системы, токсическое поражение печени; тошнота, рвота; стимуляция коры надпочечников. Изучение безопасности и особенностей токсического действия изониазида и других противотуберкулезных препаратов с использованием экспериментально-биологических моделей разного хронологического возраста является актуальной задачей для лекарственной токсикологии и возрастной фармакологии.

Цель. установить параметры острой токсичности притивотуберкулезного препарата изониазид с использованием крыс разного хронологического возраста в качестве экспериментально-биологических моделей.

Материалы и методы. Параметры острой токсичности устанавливали по методу Кербера, на белых крысах, рандомизированных на три группы по хронологическому возрасту и массе тела: первая группа: неполовозрелые крысы (инфантильные), масса тела – 28-30 г; вторая группа: половозрелые крысы, масса тела – 180-200 г; третья группа: старые крысы, масса тела – 360-400 г. Рандомизацию крыс на группы также проводили по принципу диапазона доз и полу, n=12 крыс-М/F.

Результаты. в ходе эксперемента были получены данные токсикометрии острого отравления при введении препарата «Изониазид». Среднесмертельная доза DL50 (в мг/кг) для неполовозрелых самцов составила 1017 ± 37 , самок- 1067 ± 46; для половозрелых самцов- 1233 ± 43, самок- 1250 ± 38; для старых самцов 767 ± 36, самок 800 ± 36. Коэффициент достоверности (t) между возрастными группами: неполовозрелые к половозрелым t = 3,8; неполовозрелые к старым t = 4,8; половозрелые к старым t = 8,3. Так же были получены экспериментальные данные о влиянии хронологического возраста на среднюю продолжительность жизни крыс после однократного введения препарата «Изониазид» в дозах DL50. Средняя продолжительность жизни крыс (00:00 - часы, минуты) составила: неполовозрелые самцы 03:17 ± 10, самки- 02:48 ± 15; половозрелые самцы- 00:35 ± 5, самки- 00:37 ± 3; старые самцы- 09:18 ± 32, самки- 08:10 ± 25. Коэффициент достоверности (t) между возрастными группами: неполовозрелые к половозрелым t = 14,7; неполовозрелые к старым t = 10,8; половозрелые к старым t = 16,1.

Выводы. полученные экспериментальные данные, свидетельствуют о влиянии хронологического возраста на токсичность изониазида при пероральном введении крысам. При введении препарата неполовозрелым и половозрелым крысам токсичность его достоверно ниже, чем при введении старым животным.

______________________________

Распространенность гена cyp2d6 среди подростков коренной популяции восточной сибири

Л. М. Бадонова

Научный руководитель: д.м.н., Баирова Т.А

Лаборатория персонализированной медицины

Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека, г. Иркутск, Россия

Актуальность. Одной из причин появления нежелательных лекарственных реакций являются различия в механизмах их метаболизма, опосредованных ферментами семейства цитохрома Р-450 (CYP). Активность ферментов системы цитохромов Р-450 определяется генами 1-ой фазы биотрансформации ксенобиотиков– генами системы цитохромов CYP. Одним из таких генов является ген CYP2D6. Данный ген принимает участие в метаболизме более 20% лекарственных средств, в том числе в метаболизме антидепрессантов и антипсихотиков, антиаритмических средств (пропафенон), опиоидных анальгетиков(трамадол), антигипертензивных средств (метопролол) и других. Для данного гена описано несколько аллельных вариантов, определяющих активность фермента, позволяя дифференцировать респондента как активного, медленного или промежуточного метаболизатора, в том числе CYP2D6*4. Распространенность метаболизаторов варьирует в разных популяциях, этнических группах, расах.

Цель. Установление частоты аллелей и генотипов полиморфного варианта гена CYP2D6*4 (1846G>A, rs3892097) детерминирующего снижение активности фермента и позволяющего отнести респондента к медленным метаболизаторам в популяции коренного населения Восточной Сибири и сравнение полученных результатов с данными других исследователей мира.

Материалы и методы. Работа проведена в лаборатории персонализированной медицины ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека». Для генотипирования полиморфного локуса гена CYP2D6*4 использованы образцы ДНК, выделенные из цельной венозной крови 151 подростков бурятской национальности, проживающих на территории Восточной Сибири. Полиморфизм CYP2D6*4 определяли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени («ДНК-технология», Россия) с использованием набора реактивов «Синтол» (Россия). Статистическая обработка результатов проведена при помощи программы ”STATISTICA 8.0”.

Результаты. По результатам генотипирования рассчитаны частоты генотипов полиморфного локуса CYP2D6 (1846G>A) в исследуемой когорте: GG-95,36%, GA - 4,64 %, AA- 0 %. Встречаемость нефункционального А-аллеля -2,32 %. Медленные метаболизаторы (носители одного нефукционального A-аллеля) по полиморфному локусу CYP2D6*4 в исследуемой популяции составили 4,64%. Сравнительный анализ полученных данных с данными других исследователей показал различия распространенности медленных метаболизаторов по полиморфному локусу CYP2D6*4 в сравнении с афроамериканской (р=0,0480), бедуинской (р=0,0070), сардинской (р=0,0421), монголольской (р=0,0000), японской (р=0,0000), новогвинейской (р=0,0085) и суруйской (р=0,0488) популяциями.

Выводы. Анализ полученных результатов указывают на наличие достоверных различий распространенности медленных метаболизаторов в популяции бурят в сравнении с популяциями как европеоидной, негроидной, так монголоидной рас.

______________________________