Патогенез раку легенів

Доведено, що складний процес виникнення пухлини в слизовій оболонці бронха продовжується 10–15 років і включає три основних етапи. Перший з них – фаза ініціації, що полягає в появі латентних пухлинних клітин, що мають спадково закріплені структурні й функціональні порушення, під впливом дії канцерогенів.

Другий етап – фаза промоції, або злоякісної трансформації клітин під впливом повторних дій канцерогенів або неканцерогенних чинників (так званих промоторів канцерогенезу), що можуть бути екзогенного чи ендогенного походження. В результаті клітини набувають основних рис злоякісної пухлини й здатність до нестримного поділу.

Третій етап – пухлинна прогресія, в ході якої спрощується структура й функція окремих пухлинних клітин, а сама пухлина стає все більш злоякісною й набуває здатність до інвазії в навколишні тканини й метастазування.

У розвитку РЛ виділяють так званий латентний період – час від початку дії канцерогенів до появи пухлини, що діагностується. Він може тривати від 10 до 17 років, залежно від інтенсивності поділу пухлинних клітин.

У середньому, для розвитку пухлини діаметром 1–2 мм необхідно близько 20 подвоєнь пухлинної маси, при цьому пухлина подібних розмірів містить вже близько 1 млн пухлинних клітин у кубічному міліметрі.

Передбачається, що в половині випадків рл пухлина росте до діаметру 1 см (1 мільярд пухлинних кліток) протягом 7 і більше років.

У патогенезі й прогресії РЛ, важливу роль відіграють механізми паракринної і аутокринної стимуляції. При аутокринній стимуляції пухлинні клітки продукують фактори росту, що примушують їх безперервно ділитися, наприклад при недрібноклітинному раку легені (НДРЛ) можуть виділятися: епідермальний чинник росту (EGF), нейрорегулін, інсуліноподібний чинник росту 1 (IGF1), чинник росту гепатоцитів (HGF). Ці фактори вступають у взаємодію з рецепторами на поверхні пухлинної клітки, молекули-переносники передають сигнал чинникам транскрипції, що ініціюють синтез білків, які стимулюють клітинну проліферацію.

Сукупність генів пухлинної клітки можна розділити на дві групи: онкогени, відповідальні за проліферацію клітини й метастазування, і гени-супресори, що гальмуюють процеси проліферації та стимулюють диференціювання клітини й апоптоз. Пухлинна клітина, внаслідок ряду причин (мутації, неправильний обмін хромосомами й генетичною інформацією), містить дефектну генетичну інформацію, наслідком чого є активація онкогенів, що стимулюють процеси клітинного поділу, пухлинного росту й метастазування. Водночас пригнічується діяльність генів-супресорів, що перешкоджають безконтрольній клітинній проліферації.

При нмрл виявлено також генетичні порушення процесів передачі внутрішньоклітинного сигналу, зокрема:

• пухлинні клітини експресують значно більшу кількість рецепторів епідермального чинника росту, ніж нормальні клітини епітелію бронхів, особливо при плоскоклітинному раку;

• при аденокарциномі спостерігається підвищений вміст рецептора p185 на мембрані пухлинної клітки й підвищена експресія гена erbB2 (HER2/neu), що кодує цей рецептор (вказані зміни прямо пов'язані з низьким виживанням і можуть бути маркером лікарської резистентності пухлини);

• у 20–30% хворих є точкова мутація гена RAS, в результаті якої активізується білок Ras, що стимулює клітинну проліферацію (мутація гена Ras є наслідком дії нітрозоамінів тютюнового диму);

• у 50% хворих плоскоклітинним раком спостерігається гіперекспресія або ампліфікація гена MYC, що призводить до стимуляції процесів проліферації пухлинної клітини.