Совместная секреция пептида f и адреналина мозговым слоем надпочечников

Пептид F запасется вместе с адреналином в хромаффинных гранулах клеток мозгового слоя надпочечников (Vivcros et al., 1979; Lewis, Stem, 1983). Вместе с тем механизмы биохимических связей и причины эквивалентного молярного соотношения адреналина и пептида F в хромаффинных клетках малопонятны. Взаимосвязь, обусловленная совместным местом запасания адреналина и пептида F, может обеспечивать возможный механизм раздельной секреции этих нейрогормонов клетками надпочечников в ответ на стресс. Известно, что расщепление препроэнкефалина с участием трипсина и карбоксипептидазы р в мозговом слое надпочечников происходит в течение 2 ч с момента синтеза предшественника препроэнксефалина, а также что его фрагмент — пептид F появляется в хромаффинных гранулах на протяжении 2 ч после синтеза предшественника (Wilson, 1991). Тетрабеназин, который, как показано, ингибирует поступление адреналина в запасающие везикулы, не оказывает никакого влияния на транспорт в везикулы фрагментов проэнкефалина. Более того, он способствует ассимиляции энкефалинсодержащих пептидов (Wilson, 1991). Эти исследования позволяют предполагать, что пептид F является, вероятно, не единственным продуктом, который ассимилируется хромаффинными везикулами, и что остановка процесса ассимиляции может зависеть от совместного поглощения с адреналином (Wilson, 1991).

Исследования показали, что совместная секреция адреналина и энкефалинсодержащих фрагментов может происходить в культивируемых хромаффинных гранулах надпочечников (Schultzberg et al., 1978; Livett A.R. et al., 1981). Такая совместная секреция при однотипной физиологической стимуляции также подчеркивает важность биологической роли пептида F при стрессе. Кроме того, возможно, что пептид F и адреналин обладают комплементарным воздействием на различные биологические ткани-мишени. Например, и адреналин (McCarthy, Dale, 1988) и пептид F (Hiddinga et al., 1994) оказывают модулирующее воздействие на иммунную систему. Возможно, здесь имеет место совместное действие, подобное наблюдаемому в случае других нейрогормонов и пептидов, которые накапливаются и секретируются совместно, а также обладают разнородной или однотипной биологической активностью: например, инсулин и серотонин в панкреатических р-клетках у человека (Richter et al., 1986) или нейропептид Y и норадреналин в симпатических нервных волокнах у быка (Bastiaensen et al., 1988; De Potter et al., 1988).

Адреналин является в организме основным гормоном стресса. Его биосинтез и секреция могут оказывать влияние на секрецию и появление в крови пептида F (Kraemer et al., 1985b, 1991). Наряду с необходимостью изучения механизмов превращений и накопления пептида F не менее важным является изучение механизмов биосинтеза адреналина, поскольку между этими нейрогормонами существует тесная связь. Адреналин может влиять на ферментативные превращения вновь синтезированного препроэнкефалина и, следовательно, также на совместное запасание пептида F (Wilson, 1991). Установлено, что фармакологические препараты и нейротрансмиттеры способны активировать синтез проэнкефалина в хромаффинных клетках (Wilson et al., 1982; Wilson, 1991). В частности, было обнаружено, что ингибиторы транспорта катехоламинов через везикулярную мембрану (тетрабеназин и респерин) стимулируют процессы превращений проэнкефалина и благодаря этому повышают количество энкефалинсодержащих пептидов в хромаффинных клетках. Эти данные свидетельствуют о том, что адреналин или, возможно, другие вещества в хромаффинных клетках (например, аденозинтрифосфат) могут угнетать процессы ферментативного превращения проэнкефалинов. Таким образом, функционирование подобного механизма может изменять молярное соотношение пептида F и адреналина в различных хромаффинных клетках.

Очень важно понимать, каким образом происходит образование адреналина. Вкратце, катехоламинами называются амины, имеющие в составе молекулы 3,4-дигидроксифенильное ядро. Они являются производными аминокислоты тирозина. Образование тирозина также может происходить путем ферментативного превращения фенилаланина в печени при участии фенилаланингидроксилазы. Источник тирозина и фенилаланина — богатая белками пища. Адреналин образуется преимущественно в мозговом слое надпочечников. В то же время ферменты, необходимые для его синтеза, обнаруживаются в небольших количествах также в нейронах центральной нервной системы. Норадреналин находится преимущественно в центральной нервной системе, где он выполняет роль нейротрансмиттера в симпатических нейронах как возбуждающих, так и тормозных. Адреналин составляет около 80 % катехоламинов, синтез которых происходит при стимуляции в мозговом слое надпочечников, оставшиеся 20 % приходятся на долю норадреналина.

Исходным этапом биосинтеза адреналина является превращение тирозина в 3,4-дигидроксифснилаланин (дофа) с помощью фермента тирозингидроксилазы, фосфорилиронание и активация которой происходит при стимуляции клеток ацетилхолином. В присутствии декарбоксилазы ароматических L-аминокнслот происходит декарбоксилирование дофа с образованием дофамина. Два упомянутых выше фермента находятся в цитозоле клеток мозгового слоя надпочечников, где и происходят все эти реакции. Затем дофамин переносится в гранулы и там после гидроксилирования с участием дофамин-p-гндроксилазы, расположенной на мембране гранулы, он превращается в норадреналин. Норадреналин возвращается в цитозоль для превращения в адреналин путем метилирования, в котором принимает участие фенилэтаноламин-N-метилтрансфeраза, использующая в качестве донора метальной группы S-аденозил-L-метионин. После этого адреналин возвращается в гранулы для накопления и подготовки к секреции. Процесс транспорта зависит от энергии, поставляемой АТФазопротонным насосом. Катехоламины в гранулах образуют комплексы с АТФ и хромогранином А, что предотвращает самостоятельный выход запасаемых гормонов из гранул.

На периферии (т. с. в надпочечниках) адреналин, норадрeналин и дофамин действуют как нейрогормоны, тогда как в центральной нервной системе они выполняют функцию нейротранeмиттeров. Время полураспада адреналина в плазме составляет около 1 —2 мин. Концентрация адреналина в плазме в состоянии покоя составляет -0,05 нг-мл"1 и может возрастать во время выполнения физических упражнений до -0,27 — 4,1 нг-мл'1. Адреналин вызывает состояние эйфории, является компонентом быстрой реакции на стресс (“fight or flight response"), а также влияет на сократительную функцию сердца и скелетных мышц. Адреналин повышает ЧСС, приток крови к скелетным мышцам, увеличивает уровень метаболизма, а также способствует повышению уровня утилизации энергетических субстратов посредством стимуляции выделения глюкозы и свободных жирных кислот в кровь. Адреналин связывается с рецепторами на поверхности плазматической мембраны клетки-мишени, взаимодействуя как с а- (а1, а2), так и с бета (бета1, бета2, бета3) адренергическими рецепторами. Адреналин обладает высокой степенью сродства к Р2-рецепторам, расположенным на клетках-мишенях, которые не имеют иннервации. Такие рецепторы опосредуют выработку лактата и расширение сосудов в скелетных мышцах. Роль выброса адреналина может не совпадать с ролью пептида F, поскольку характер ответа на стресс у этих двух нейрогормонов несколько отличается (Кгаешег et al., 1985b, 1991). Это становится очевидно если результаты количественной оценки уровня этих гормонов представить в виде молярного соотношения пептида F к адреналину. Снижение молярного отношения (которое обычно наблюдается во время занятий физическими упражнениями) указывает на преобладание секреции адреналина, тогда как увеличение (обычно наблюдается в период восстановления) говорит о преобладающей секреции пептида F. Однако не следует забывать о том, что различные хромаффинные клетки могут содержать каждый нейрогормон в различном количестве (Wilson et al., 1982; Livett B.G., 1984) либо секретировать их избирательно при стимуляции. Показано, что адреналин играет более важную роль во время занятий физическими упражнениями (Kjaer et al., 1985; Brooks et al., 1988; Kjaer, Gaibo, 1988), а пептид F может иметь большее значение в период восстановления после физической нагрузки (Kracmer et al., 1985b, 1991). Различия в характере секреции могут объяснять важные биологические функции. Существует возможность, даже несмотря на совместное хранение и секрецию адреналина и пептида F в ответ на аналогичные стимулы, они могут оказывать различное физиологическое воздействие на одни и тс же биологические системы организма.