Подавление с помощью обратной связи эстрогенами

Эстрогены могут оказывать как стимулирующее, так и подавляющее влияние на синтез и секрецию гонадотропина в зависимости от дозы, продолжительности воздействия и присутствия или отсутствия гонадолиберина и влияния других физиологических факторов. Эксперименты на животных показывают, что стимулирующий эффект эстрогенов на синтез и секрецию гонадотропина in vivo осуществляется непосредственно на уровне гипофиза, тогда как ингибирование происходит на уровне гипоталамуса (Neill et al., 1977; Clarke, Cummins, 1982; Zmeili et al., 1986; Saade et al., 1989; Shupnik et al., 1989; Yamaji et al., 1992). Применение эстрогенов приводит к снижению частоты ритмических колебаний уровня ЛГ, что предполагает воздействие на уровне гипоталамуса (Shupnik et al., 1989). Обработка эстрадиолом срезов гипоталамуса ослабляет экспрессию мРНК гонадолиберина (Hall, Miller, 1986). Наконец, транскрипция всех трех субъединиц гонадотропина негативно регулируется эстрадиолом in vivo, даже несмотря на то, что его прямое воздействие на гипофиз in vitro имеет стимулирующий характер (Neill et al., 1977; Clarke, Cummins, 1982; Saade et al., 1989). Эстрадиол снижает амплитуду колебаний ЛГ у здоровых мужчин и мужчин с дефицитом гонадолиберина, которым вводят гонадолиберин (Finkelstein et al., 1991b). Эти исследования предоставляют доказательства того, что у мужчин эстрадиол ингибирует синтез и секрецию ЛГ, действуя преимущественно на уровне гипофиза.

Ингибины, активины и фоллистатины

Гипотеза, согласно которой пептид гонадального происхождения селективно регулирует секрецию ФСГ была выдвинута более 70 лет назад (McCulIagh, 1932), однако структура ингибинподобных пептидов была окончательно охарактеризована лишь в 1985 г. (Ling et al., 1985; Buiger, Igarashi, 1988; Vale et al., 1988; Ying, 1988). Ингибины представляют собой димерные белки, в состав которых входит одна общая а-составлякмцая и одна или две p-составляющих: РА или Рв. Гетеродимеры а:Рд формируют ингибин А, а гетеродимеры а:Рв — ингибин В (Vale et al., 1988). Ингибины А и В в равной степени подавляют секрецию ФСГ, хотя преобладающей формой ингибина в крови у мужчин является ингибин В. Кроме того, составляющие РА способны формировать гомодимеры, называемые активин А, или гетеродимеры с составляющими бета — активин АВ (Mason et al., 1985). Оба активина, А и В, стимулируют секрецию ФСГ in vitro.

Ингибинподобные белки широко распространены в различных органах и обладают значительной гомологией с членами семейства белков, которое включает Мюллеровскую ингибирующую субстанцию, трансформирующий фактор роста-p, белки костной ткани, а также комплекс генов decapentaplegic у дрозофилы (Vale et al., 1988; Ying, 1988),— все они играют важную роль регуляторов роста и дифференцировки в различных тканях. Однако активин взаимодействует с эритропоэтином, стимулируя эритропоэз. Кроме того, активин является важным регулятором генов, содержащих гомеобокс. В семенниках он регулирует увеличение количества сперматогониев (Mather et al., 1990).

Роль ингибинов в организме взрослых самцов животных остается неясной

Исследования с использованием иммунонейтрализации на крысах показали, что введение антиингибиновой сыворотки приводит к увеличению уровня ФСГ только у самок либо у самцов препубертатного возраста, но не у взрослых самцов (Rivier et al., 1986). Эти данные ставят под вопрос роль ингибина in vivo как регулятора ФСГ у взрослых самцов. Впоследствии было показано, что после разрушения клеток Лейдига у взрослых самцов крысы с помощью специфического токсина этандиметансульфоната использование антиингибиновой сыворотки приводит к росту уровня ФСГ в сыворотке крови (Culler, Negro-Vilar, 1990). Этот результат показывает, что в обычных условиях у взрослых самцов более важную роль в регуляции ФСГ играет тестостерон и влияние ингибина можно обнаружить только при снижении уровня тестостерона. Действительно, используя специфические, двунаправленные методы исследования была установлена обратная взаимосвязь между уровнем ингибина В и уровнем ФСГ в крови у здоровых мужчин и женщин, а также у мужчин с нарушениями развития половых клеток.

Хотя согласно первоначальной гипотезе ингибин рассматривался в качестве селективного ингибитора ФСГ, при определенных условиях он может также регулировать уровень ЛГ (Vale et al., 1988). Однако и ФСГ, и ЛГ регулируют выработку ингибина клетками Сертоли у самцов крысы и человека (McLachlan et al., 1988; Keman ct al., 1989; Krummen et al., 1989); и ФСГ, и ЛГ повышают уровень мРНК ингибина-а (Krummen et al., 1989, 1990). Влияние ФСГ на продукцию субъединиц ингибина осуществляется при участии цАМФ (Najmabadi et al., 1993).

Фоллистатины представляют собой еще один класс ингибиторов ФСГ (Ueno et al., 1987), который включает гликозилированные полипептиды, обладающие гомологией с панкреатическим секреторным ингибирующим белком и эпидермальным фактором роста человека (hEFR). Зрелый фоллистатин состоит из четырех доменов, три из них по последовательности очень схожи между собой, а также с hEFR и PSTI. Физиологическая роль фоллистатинов неизвестна, все большее количество данных указывает, что их действие может заключаться преимущественно в подавлении секреции ФСГ. Фоллистатины являются потенциальными ингибиторами продукции эстрогена в гранулезных клетках и могут связывать активин. Кроме того, они могут выступать в роли связывающих белков для других росторегулирующих белков, например миостатина.

Активины регулируют функцию гонад у мужчин и женщин (Vale et al., 1988). В семенниках активины усиливают стимулированную ЛГ выработку тестостерона, в то время как ингибины ее подавляют. В клетках гранулезного слоя активины повышают активность ароматазы, но ингибируют синтез прогестерона (Vale et al., 1988; Ying, 1988). Активин В может также действовать в качестве аутокринного/паракринного посредника в гипофизе и модулировать экспрессию гена FSH-а.