Регуляторная роль лг

Секреция тестостерона клетками Лейдига находится под контролем ЛГ, который связывается с рецепторами, сопряженными с G-белком, на клетках Лейдига и активирует сигнальный путь циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Рецептор лютеинизирующего гормона-хориопического гонадотропина (ЛГ-ХГ-рецептор) характеризуется гомологией с другими рецепторами, сопряженными с G-белком, такими, как родопсин, адренергические, ФСГ- и ТТГ-рецепторами(McFarland et al., 1989; Sprengel et al., 1990). Рецепторы, сопряженные с G-белком, представляют собой трансмембранные белки, обладающие общим структурным мотивом, включающим семь проникающих через мембрану доменов. Эти семь доменов расположены на карбоксильном конце молекулы, который содержит также небольшой участок с цитоплазматической локализацией. В его последовательности находятся несколько сериновых и треониновых остатков, которые могут подвергаться фосфорилированию (McFarland et al., 1989; Sprengel et al., 1990).

Лютеииизирующий гормон стимулирует активность фермента, расщепляющего боковые цепи, (side-chain cleavage enzyme) (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982) — фермента, ассоциированного с цитохромом Р450, который катализирует превращение {холестерина в прегненолон, ограничивающий скорость этапа биосинтеза тестостерона. Этот гормон увеличивает поступление холестерина к ферменту, расщепляющему боковые цепи, таким образом, увеличивая эффективность реакции превращения холестерина в прегненолон (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982). Регуляторный белок стероидогенеза (steroidogenesis acute regulatory protein, STAR) делает холестерин доступным для комплекса, расщепляющего боковые цепи, и регулирует скорость биосинтеза тестостерона (Clark, Stocco, 1996). Периферический рецептор бензодиазипина, митохондриальный белок, связывающий холестерин, который принимает участие в транспорте холестерина и представлен в большой концентрации на внешней митохондриальной мембране, также предлагается на роль активного регулятора процесса стероидогеиеза. К долговременным эффектам ЛГ относятся стимуляция экспрессии генов и синтеза ряда ключевых ферментов пути биосинтеза стероидов, включая фермент, расщепляющий боковые цепи, 3-р-гидроксистероид дегидрогеназу, 17-а-гидроксилазу и 17,20-лиазу (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982). Несмотря на то что ЛГ активирует также сигнальный путь фосфолипазы С, остается неясным, насколько это имеет важное значение для ЛГ-опосредованной стимуляции выработки тестостерона. Кроме того, в контроле стероидогеиеза в клетках Лейдига принимают участие инсулиноподобный фактор роста I; белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста; ингибины, активины, трансформирующий фактор роста-p, эпидермальный фактор роста, интсрлейкин-1, основной фактор роста фибробластов, гонадолиберии, вазопрессин и еще одна группа плохо охарактеризованных митохондриальных белков.

Регуляторная роль фсг у самцов млекопитающих

ФСГ связывается со специфическими рецепторами клеток Сертоли и стимулирует выработку ряда белков, в числе которых ингибинподобные пептиды, трансферрин, андрогенсвязывающий белок, рецептор андрогенов и 7-глутамилтранспептидаза. Вместе с тем роль ФСГ в регуляции процесса сперматогенеза остается малопонятной. Преобладает точка зрения, согласно которой ЛГ действует на клетки Лейдига, стимулируя выработку в большом количестве тестостерона (Boccabella, 1963; Steinberger, 1971; Sharpe, 1987). Затем тестостерон влияет на сперматогонии и сперматоциты, инициируя процесс их мейотического деления. Предполагается, что ФСГ необходим для спермогенеза, т. е. процесса созревания, в котором спсрматиды развиваются в зрелые сперматозоиды. Однако данные экспериментов на животных и исследований пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом после лечения гонадотропинами показывают, что ФСГ играет более сложную роль в поддержании количественно нормального сперматогенеза.

У крыс и нечеловекообразных приматов тестостерон сам по себе может поддерживать сперматогенез в случае применения после удаления гипофиза или перерезания ножки гипофиза (Marshall et al., 1983; Sharpe et al., 1988; Stager et al., 2004). Однако, если тестостерон применяется спустя некоторое время (через несколько недель или месяцев) после подобной операции, его эффективность в отношении восстановления сперматогенеза существенно снижается. Сперматогенез, который поддерживается у самцов грызунов и нечеловекообразных приматов с удаленным гипофизом путем введения тестостерона, является качественно, но не количественно нормальным (Marshall et al., 1983; Sharpe et al., 1988; Stager et al., 2004). Более эффективной для повторной инициации сперматогенеза по сравнению с тестостероном оказалась его комбинация с ФСГ (Stager et al., 2004). Таким образом, несмотря на то что ЛГ сам по себе может поддерживать или повторно инициировать сперматогенез, для количественно нормальной продукции спермы необходим ФСГ.

У мужчин, у которых дефицит ЛГ и ФСГ возник в препубертатном возрасте, ЛГ или хорионический гонадотропин человека сами по себе не могут инициировать сперматогенез (Bardin et al., 1969; Matsumoto et al., 1983, 1984; Finkel etal., 1985). Однако если дефицит гонадотропинов развивается после того как у пациента произошло половое созревание, ЛГ и чХГ могут самостоятельно инициировать повторно качественно нормальный сперматогенез (Finkel et al., 1985). Таким образом, ФСГ необходим для инициации процесса сперматогенеза, но после его начала для его поддержания достаточно высоких доз тестостерона. Этот факт позволяет предполагать, что ФСГ может принимать участие в определенном виде “программирования", происходящем в период полового созревания, после чего ЛГ может самостоятельно поддерживать процессы развития и созревания половых клеток.

Концентрация андрогенов в семенниках намного выше, чем в сыворотке крови. Однако касательно высокого уровня тестостерона в семенниках существуют достаточно разноречивые мнения (Sharpe, 1987; Sharpe etal., 1988; Stager etal., 2004). Например, стимулирующий эффект экзогенного тестостерона па сперматогенез у крысы не связан с пропорциональным увеличением его внутрисемеиникового уровня. У взрослых обезьян с удаленным гимофизом или после введения антагоиистов гонадолиберина, которым вводили тестостерон, наблюдается прямая зависимость между уровнем тестостерона в семенниках и сперматогенезом (Stager et al., 2004). Метод посмертного сбора тканей семенников влияет на оценки внутрисеменииковой концентрации тестостерона (Stager et al., 2004). Таким образом, взаимосвязь между внутрисеменниковой концентрацией тестостерона, ФСГ и сперматогенезом остается малопонятной. Рецепторы андрогенов обнаруживаются на клетках Сертоли и перитубулярных клетках, на некоторых клетках Лейдига и эндотелиальных клетках небольших артериол. В то же время нам неизвестно о наличии рецепторов андрогенов на половых клетках. Принято считать, что влияние андрогенов на сперматогенез опосредовано через клетки Сертоли, хотя возможно, что тестостерон может также непосредственно действовать на развитие половых клеток. Тестостерон влияет па секрецию белков как сферическими спсрматидами, так и клетками Сертоли. Максимальная экспрессия рецепторов андрогенов наблюдается в стадии VI—VII сперматогенного эпителия, тестостерон регулирует апоптоз половых клеток в зависимости от стадии их развития.

Для трансдукции сигнала ФСГ к половым клеткам требуется участие клеток Сертоли, поскольку рецепторы ФСГ имеются на этом типе клеток, но отсутствуют на половых клетках. Рецептор ФСГ также представляет собой полипептид, сопряженный с G-белком, состоящий из гликозилированиого внеклеточного домена, который соединяется с С-концевым участком, содержащим 7 трансмембранных участков (Sprengel et al., 1990).