Функциональные аспекты

Основная установленная функция СТГ-связывающих белков — образование комплекса с СТГ. Количественно эта функция имеет большее значение для высокоаффинного GHBP, чем для низкоаффинного белка. Непрямой “функцией” образования СТГ-связывающего белка является инактивация рецепторов СТГ за счет расщепления и удаления их эктокомпонента, этот процесс можно рассматривать как "обезглавливание" рецептора. Связывание с СТГ может иметь различные последствия. На локальном (клеточном/тканевом) уровне GHBP конкурирует за лиганд с рецептором СТГ, что приводит к ослаблению действия соматотропного гормона (рис. 8.5). Этот эффект легко продемонстрировать in vitro, когда GHBP ингибирует связывание СТГ с рецепторами и подавляет эффект гормона дозозависимым образом (Lim et al., 1990; Mannorctal., 1991). Еще одной возможной причиной снижения воздействия СТГ является формирование непродуктивных, не дающих сигналов димеров рецептора СТГ/GHB, поскольку трансдукция сигнала происходит только при димеризации рецепторов СТГ и правильной конформации димера. Димер рецептора СТГ/GHBP не способен выполнять функцию передачи сигнала. Подавление эффекта гормона за счет формирования таких гетеродимеров и связывания СТГ должно происходить дозозависимо от концентрации GHBP. И действительно, подобный эффект был продемонстрирован для естественно встречающихся и мутантных форм СТГ, лишенных внутриклеточного компонента (Ayling et al., 1997; Ross et al., 1997; Iida et al., 1999). Непосредственных доказательств существования такого же явления для растворимого GHBP не получено, поэтому это предположение пока что остается гипотетическим. Укороченный (с отщепленным эктокомпонентом) рецептор СТГ, в отличие от GHBP, имеет трансмембранный компонент и остается связанным с мембраной. Если рецептор СТГ существует в мембране в предварительно димеризованной форме, даже при отсутствии связывания с СТГ (Ross et al.,2001) мембранная укороченная форма рецептора будет предоставлять возможность для образования гетеродимерных комплексов, поэтому концепция гетеродимеров рецептор СТГ/GHBP по-прежнему нуждается в экспериментальном обосновании.

В отличие от своего ингибирующего воздействия in vitro, in vivo GHBP проявляет тенденцию к усилению действия соматотропного гормона. Белок, связывающий СТГ, продлевает время существования СТГ благодаря формированию комплекса большого размера, что препятствует эффективной гломерулярной фильтрации интактного гормона и выведению его с мочой — основной путь клиренса гормона роста (Baumann et al., 1987а, 1989b). Комплекс также снижает клиренс гормона, происходящий при участии рецептора СТГ путем клеточной интернализации гормона, и замедляет его химическую деградацию. У крыс СТГ в комплексе с GHBP имеет метаболический клиренс в 10 раз ниже по сравнению со свободным гормоном (Baumann et al., 1989b). У человека время полураспада комплекса СТГ—GHBP в плазме крови составляет 25—29 мин, тогда как для свободного гормона оно равно 4—9 мин (Veldhuis et al., 1993). Комплекс СТГ—GHBP, циркулирующий в кровеносной системе, служит своеобразным резервуаром гормона роста, который динамически гасит колебания его концентрации, возникающие вследствие пульсообразного характера секреции. Показано, что несмотря на свой ингибирующий эффект in vitro, GHBP в больших дозах усиливает биологическую активность СТГ in vivo (Clark et al., 1996). Таким образом, суммарный эффект высокоактивного СТГ-связывающего белка на действие СТГ в интактном организме является комплексным, зависит от концентрации и места, а также трудно предсказуем.

О модуляции действия СТГ низкоаффинным СТГ-связывающим белком известно крайне мало.

Учитывая его низкое сродство к гормону, вполне вероятно, что он формирует с гормоном роста слабый комплекс, который легко подвергается диссоциации, поэтому, вероятнее всего, что на динамику СТГ и его действие он оказывает крайне ограниченное воздействие.