Острая реакция эндокринной и скелетной систем на физическую нагрузку

Скелет представляет собой крайне динамичную систему, которая реагирует не только на системные гормональные факторы, но и на локальные ростовые факторы, вырабатываемые в ответ на приложенную нагрузку. Как отмечалось выше, построение скелета, т. с. процесс формирования и роста, а также его перестройка, т. е. процесс обновления костной ткани, чувствительны к гормональным медиаторам и локальной механической нагрузке. О реакции скелетной системы на воздействие системных медиаторов известно гораздо больше, чем о ее изменениях под влиянием механических нагрузок. Вместе с тем существуют некоторые биомеханические свойства скелета человека, которые применимы к любой форме нагрузки и синергичны с гормональными факторами, действующими на структурную многоклеточную единицу костной ткани.

Костная ткань проявляет поразительную способность к адаптации к изменениям физической нагрузки, которая обеспечивает оптимальную прочность скелета при поддержании оптимальной массы костей. О том, что это происходит за счет изменения его массы, геометрии, а также внутренней микроархитектуры, известно уже более 100 лет (Boydеn et al.,2002). И только совсем недавно стало известно о факторах, которые регулируют реакцию скелетной системы на физическую нагрузку, включая активирующие гормоны, такие, как паратгормон и СТГ (Turner ct al., 1997). Чтобы было понятно, о чем речь пойдет далее, скажем, что нагрузка, которая воздействует на скелет, называется давлением (т. е. сила на единицу поверхности), тогда как напряжение представляет собой оценку деформации скелета под действием давления (т. с. относительное изменение длины). Именно напряжение стимулирует адаптивный ответ кости под влиянием нагрузки. Адаптация твердых тканей к воздействию внешнего давления происходит за счет изменения соотношения резорбции и образования костной ткани. Адаптивный ответ представляет собой изменения массы костной ткани, геометрии и ориентации трабекул, и все эти процессы регулируются системными факторами.

Не все адаптивные реакции на стресс равноценны, поскольку их характер определяется геометрическими особенностями строения кости, однако существует прямая зависимость между величиной напряжения и соответствующей реакцией скелетной системы (Rubin, Lanyon, 1985). Клеточный механизм, ответственный за такую взаимосвязь, неизвестен, но исследователи утверждают, что должен существовать “механостат”, который регулирует разрастание периоста и разрушение внутренней части кости. Если кость подвергается нагрузке, которая вызывает более 2500 микродеформаций, в обоих этих участках происходит построение костной ткани, что обеспечивает увеличение прочности кости (Rubin, Lanyon, 1985). И наоборот, при уменьшении напряжения построение кости подавляется и происходит перестройка внутренней части кости с ее резорбцией. Гипотетический механостат ни разу не был обнаружен, однако предположений о его локализации и механизме действия имеется предостаточно. В большинстве своем они сходятся в том, что остеоциты, погруженные в кортекс кости и соединенные с покоящимися клетками на ее поверхности, способны реагировать на перемещение жидкости и гравитационные воздействия (Noble, Reeve, 2000). Эти “напряжения” стимулируют высвобождение клеточных факторов, которые перемещаются по каналу к поверхности кости и активируют покоящиеся остеобласты или преостеобласты (Turner, 1999). Такая взаимосвязь обеспечивает рекрутирование клеток стромы костного мозга и начало процесса дифференциации, необходимого для формирования кости. Недавно, благодаря генетическому анализу членов семьи с большой массой скелета, но нормальной формой костей, были получены доказательства того, что обнаруженный ранее сигнальный путь в остеобластах может обладать свойствами, присущими механостату. Липопротеиновый рецептор протеин-5 (LRP-5) представляет собой распространенный повсеместно мембранный рецептор, сопряженный в остеобластах с рецептором Frizzled, который активируется представителями семейства пептидов Wnt, ассоциированных с ростовыми процессами. Эти ростовые факторы могут стимулировать формирование и минерализацию кости, а также клеточную пролиферацию и, как предполагается в настоящее время, могут воздействовать на клетки через обычную сигнальную систему (Gong et al., 2001). Взаимодействие LRP-5 с комплексом Wnt-рецептор Frizzled приводит к подавлению фосфорилирования β-катенина, которое осуществляется киназой-3 гликогенсинтетазы (GSK-3) (Kato et al., 2002). GSK-3 способствует опосредованному убиквитином расщеплению β-катенина, тогда как действие LRP-5 направлено на предотвращение этого расщепления, благодаря чему β-катенин может перемещаться в ядро и взаимодействовать там с семейством транскрипционных факторов. Мутация, активирующая LRP-5, приводит к возникновению фенотипа, для которого характерна большая костная масса. Он был обнаружен в нескольких семьях, в которых не наблюдалось нарушений здоровья за исключением превышения минеральной массы костной ткани на 3—5 баллов стандартного отклонения, при этом процессы перестройки костной ткани не отличались от нормы (Boyden et al., 2002; Little et al., 2002). Совсем недавно было обнаружено усиление экспрессии мутантной формы LRP-5 при механической стимуляции, что ставит эту регуляторную систему в первые ряды списка кандидатов на роль гипотетического механостата (Вех ct al., 2003).

Особенности адаптивной реакции определяются типом прикладываемой нагрузки и координируются гормональными медиаторами. Напряжение скелетной системы человека зависит от трех основных факторов, характеризующих двигательную активность: кратности, продолжительности и интенсивности (Rubin, Lanyon, 1984). Последний наиболее важен, поскольку именно интенсивность определяет нагрузку. Например, нагрузки, которым подвергается организм гимнастов, могут в 12 раз превышать массу их тела, в то время как у бегунов они превышают массу тела всего в 3—5 раз (Grimston, 1993; Grimston et al., 1993; Bassey ct al., 1998). Таким образом, наибольшее увеличение минеральной плотности костной ткани у лиц, активно занимающихся двигательной активностью, наблюдается в точке наибольшего ударного воздействия (т. е. в области тазобедренного сустава) и сильнее всего выражено у гимнастов, а не у тех, кто занимается бегом или ходьбой.

Кратность и продолжительность двигательной активности также имеют важное значение. У лиц, которые выполняют прыжки с небольшой высоты, при приземлении быстро развивается максимальное усилие, в этом случае возрастание плотности костной ткани выражено сильнее, чем при занятии бегом, параметры процесса образования костной ткани прямо определяются скоростью изменения напряжения и не зависят от прикладываемой силы (Morris et al., 1997, Fuchs ct al., 2001). В экспериментах на животных и человеке были получены доказательства того, что помимо скорости изменения прикладываемой силы на скорость образования костной ткани и увеличение костной массы может влиять частота звуковых колебаний, создаваемых механизмами, расположенными на полу (Qin et al., 2003). Представляет ли это явление исключительно влияние на скелетную систему или координируется через скелетные мышцы пока не установлено. В то же время эти данные позволяют по-новому взглянуть на процесс перестройки кости. Существуют ли дополнительные гормональные факторы, которые вносят свой вклад или обладают синергичным действием с этим эффектом, неизвестно.

Некоторые гормоны могут усиливать стимулирующий эффект механических нагрузок на формирование костной ткани. Наиболее важными из них являются паратгормон и СТГ. Удаление паращитовидных желез у крысы приводит к утрате чувствительности скелета к механической нагрузке. Ежедневное замещение паратгормона восстанавливает механическую чувствительность, однако механизмы, опосредующие такое воздействие, неизвестны (Chow et al., 1998). Одним из кандидатов на роль локального медиатора является ИФР-I, который непосредственно индуцируется паратгормоном путем стимуляции экспрессии в костной ткани. У мышей с ноль-мутацией гена ИФР-I при воздействии паратгормона не выявляется никаких изменений анаболических процессов, а также не происходит изменений уровня маркеров образования костной ткани (Bikle et al., 2002). Соматотропный гормон — еще один важный гормональный медиатор, который также является мощным индуктором выработки тканевого ИФР-I. У карликовых крыс Льюиса с нарушениями функции системы СТГ-ИФР-1 не наблюдается реакции скелетной системы на физическую нагрузку, однако при заместительной терапии с использованием СТГ происходит восстановление механочувствительности скелета (Forwood et al., 2001). И снова остается неясным, каким образом СТГ опосредует подобный эффект, хотя замещение вызывает существенное повышение концентрации локального и системного ИФР-1.

Значение мощного фактора построения костной ткани, такого, как СТГ, невозможно недооценивать в период роста скелета у детей в пубертатном возрасте. Индуцированные физическими упражнениями изменения массы костной ткани наиболее значительны в фазе роста в конце препубертатного и в пубертатном периодах (Bass, 2000). Действительно, в постпубертатном возрасте индуцированные физическими нагрузками изменения костной массы относительно невелики, хотя их влияние на периост у пожилых людей требует дальнейшего изучения. Недавно на основании результатов обширного рандомизированного исследования у женщин постменопаузального возраста с использованием в качестве контроля плацебо паратгормон был одобрен в качестве средства терапии постменопаузального остеопороза (Neer et al., 2001). Этот гормон вызывает увеличение костной массы за счет стимуляции разрастания надкостницы и образования губчатого вещества кости. Его потенциальный синергизм с двигательной активностью не подвергался проверке in vivo, однако исследования в данном направлении уже запланированы.

Острая реакция на двигательную активность или физическую нагрузку проявляется на локальном и системном уровнях. Модуляция функции эндокринной системы выражается в изменении уровня классических гормонов ответа на стресс — кортизола и адреналина. Кроме того, существует также двунаправленный ответ иммунной системы, связанный с нейроэндокринной функцией. Уровень СТГ повышается, особенно у молодых людей, однако изменения концентрации ИФР-I практически не заметны и зависят от энергетических потребностей организма и потребления питательных веществ. Уровень инсулина под влиянием двигательной активности, как правило, снижается, в то время как концентрация глюкагона возрастает. Повышение ЧСС сопровождается выделением трофических факторов центральной нервной системы, таких, как нейропептид Y, а также системных и локальных цитокинов, связанных с воспалительной реакцией, включая иитерлейкии-1 (IL-1), IL-4, IL-6, интерферон-у и IL-11 (Chrousos, Gold, 1992). Кроме того, под влиянием этих различных модуляторов иммунной функции происходит заметное увеличение количества белых кровяных клеток в крови, а также усиление симпатической активности, результатом чего является изменение артериального давления и ЧСС.

Показало, что при хроническом воздействии все названные выше модуляторы также влияют на скелетную систему тем или иным образом. Недавно было установлено важное значение нейропептидов в осуществлении контроля функции остеобластов, поскольку существует вероятность того, что лептин — фактор, вырабатываемый адипоцитами, — играет определенную роль в подавлении образования костной ткани и опосредовании изменений на уровне гипоталамуса, связанных с ожирением и голоданием (Blum et al., 2003; Cock, Auwerx, 2003; Elefteriou et al., 2003). Повышенная активность симпатической нервной системы может вызывать синдром симпатической рефлекторной дистрофии, а β-адренергические блокаторы могут предотвращать утрату костной ткани у грызунов после удаления яичников (Takeda et al., 2002). Вместе с тем ни один из этих медиаторов не имеет существенного значения для острого ответа скелетной системы на физическую нагрузку. Такая адаптационная реакция является элементом механостата и локализована в остеоцитах и остеобластах. Более того, изменения в скелетной системе при непосредственном воздействии механической нагрузки происходят в течение относительно коротких временных интервалов (порядка нескольких минут), задолго до активации гормональных модуляторов. Однако устойчивые изменения уровня системных факторов могут быть ответственны за более сбалансированную реакцию скелетной системы на физическую нагрузку, который наблюдается в случае выполнения физической нагрузи в течение продолжительного времени.

Остеоциты, как отмечалось выше, погружены глубоко в кортекс кости. Они представляют собой старые остеобласты, замурованные в образованный ими костный матрикс (Noble, Reeve, 2000). Несмотря на их относительно замедленный метаболизм, эти терминально дифференцированные клетки сохраняют чувствительность к резким изменениям давления жидкости, возникающим под влиянием механической нагрузки. Эти клетки взаимосвязаны с выстилающими клетками кости и остеобластами посредством соединений через каналы в костном матриксе, по которым могут передаваться специфические ростовые факторы и цитокины. Благодаря этому физическая нагрузка может преобразовываться в относительно быстрый сигнал к контролирующим клеткам структурной многоклеточной единицы кости (остеона), инициирующий начало процесса перестройки. Существуют отдельные данные, свидетельствующие о том, что даже выстилающие клетки под влиянием физической нагрузки могут образовывать костный матрикс после дедифференцировки в остеобласты.

После воздействия физической нагрузки в остеоцитах прежде всего наблюдается усиление активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Lean et al., 1996). Эти изменения наблюдаются уже через несколько минут после стимуляции. В то же время в остеобластах обнаруживается повышение внутриклеточной концентрации кальция, что может быть результатом активации фосфатидилинозитол-3-киназ-ного (PI3K) сигнального пути, который опосредует высвобождение внутриклеточного кальция. Эти изменения приводят к стимуляции митогенактивируемого протеинкиназного (МАРК) сигнального пути, ключевой цепи активации генной транскрипции. Через 30—60 мин после воздействия физической нагрузки на кость в выстилающих клетках и остеобластах начинается экспрессия c-fos — важного проонкогена, необходимого для деятельности остеобластов и остеокластов. Усиление экспрессии ИФР-I в остеобластах наблюдается примерно через 1 ч (Lean et al., 1996). В усиление активности остеобластов, несомненно, вносят свой вклад и другие факторы, в том числе простагландины, TGF-p, нейропептиды и некоторые белки костного матрикса, которые могут активировать интегрины и стимулировать перемещение клеток, особенно клеток стромы костного мозга.

Простагландины, вероятнее всего, играют важную роль в активации перестройки костной ткани под влиянием нагрузки. Ингибирование синтеза простагландинов нестероидпыми противовоспалительными лекарственными препаратами подавляет образование костной ткани in vivo. Два наиболее активных простагландина, которые высвобождаются во время этого процесса — это простагландин Ег (PGE2) и простациклин (PGIj) (Klcin-Nulend et al., 1997). Синтез этих веществ происходит в остеоцитах и остеобластах; они могут быть основными сигналами привлечения клсток-предшественников остеобластов из стволовых клеток костного мозга. Избирательное ингибирование индуцируемой простагландинсинтазы (СОХ-2) сопровождается более сильным подавлением индуцированного физической нагрузкой формирования костной ткани по сравнению с неселективной блокадой, однако клиническое значение этого явления в данный момент не установлено (Forwood, 1996).

Как отмечалось выше, нейропептиды — важный системный медиатор реакции организма на стресс. Так, секреция нейропептида Y в гипоталамусе регулируется лептином, а при введении в желудочки головного мозга мыши этот нейропептид может вызывать утрату костной ткани. Кроме того, у мышей с дефицитом нейропептида Y отмечается заметное увеличение трабекулярной костной ткани (губчатого вещества), то же самое характерно и для мышей — условных мутантов по этому гену с делецией гена нейропептида Y, ограниченной тканями гипоталамуса. Недавно было показано, что помимо влияния на системном уровне и на центральную нервную систему эти белки могут иметь важное значение для острого локального ответа на механическую нагрузку. В костной ткани был обнаружен транспортируемый глутамат, секреция которого подавляется сразу после воздействия механической нагрузки (Laketic-Ljubojevic et al., 1999). На остеоцитах и остеобластах, особенно в области периоста, обнаруживаются рецепторы серотонина, что позволяет предполагать возможное участие этого сигнального пути в передаче сигнала, возникающего после воздействия механической нагрузки на кость (Mason et al., 1997).

Поле воздействия механической нагрузки на кость на клеточном уровне происходят два других процесса: предотвращение апоптоза остеобластов и остеоцитов в результате локального воздействия ростовых факторов (ИФР-I, лептина, IL-6, TGF-p), а также продукции и секреции оксида азота — важного посредника в регуляции активности остеобластов и ингибитора функции остеокластов. Оксид азота может быть вовлечен в передачу сигнала, возникающего при механическом воздействии на кость, однако механизм этих явлений пока еще не определен (Turner et al., 1996). Недавно было показано, что оксид азота снижает уровень экспрессии RANKL в клетках стромы — вещества, которое является ключевым фактором остеокластогенезиса (Rubin et al., 2003). Оксид азота может также связываться с гуанилилциклазой, стимулирующей образование циклического гуанозин монофосфата (cGMP) — еще одного внутриклеточного медиатора, который способен регулировать который генную транскрипцию.

В целом в ответ на физическую нагрузку ряд локальных ростовых факторов относительно быстро увеличивает количество клеток-предшественников остеобластов и терминально дифференцированных клеток в месте осуществления перестройки. Интересно, что гормональные медиаторы острого ответа на стресс, которые активизируются в течение первых минут двигательной активности, не участвуют в регуляции адаптивного ответа скелетной системы на нагрузку. Однако, по иронии судьбы, их присутствие и регулирующее воздействие в локальном окружении костной ткани играет важную роль в хроническом адаптивном ответе на физическую нагрузку. Свой вклад в стимуляцию образования костной ткани, индуцированного двигательной активностью, вносят также цитокины, факторы роста, нейропептиды, простагландины и оксид азота.