Сигнальный каскад jnk

B отличие от ERK активация JNK в скелетных мышцах под влиянием инсулина выражена в значительно меньшей степени, а некоторым исследователям не удалось обнаружить ее вообще (Aronson et al., 1996). Активация сигнального пути с участием JNK в скелетных мышцах крысы происходит под влиянием сокращений in vitro (Boppart et al., 2001), сокращений in situ (Aronson ct al., 1997a; Martincau, Gardiner, 2001), бега на тредмиле (Goodyear et al., 1996), чрезмерной мышечной нагрузки (Carlson ct al., 2001) и механического растяжения (Boppart ct al., 2001). У человека активация сигнального пути JNK происходит в ответ па двигательную активность на велоэргометре (Aronson et al., 1998), разгибание йог в коленях, при которых происходят концентрические и эксцентрические сокращения четырехглавой мышцы бедра (Boppart et al., 1999), а также марафонский бег (Boppart ct al., 2000). В отличие от сигнального пути ERK1/2 активация сигнального каскада JNK поддерживается при мышечном сокращении в условиях in situ, в то время как активация каскада ERK1/2 происходит более стремительно и носит кратковременный характер. Это свидетельствует о том, что в регуляции этих двух сигнальных путей участвуют различные белки (Aronson et al., 1997а). Вследствие отсутствия в настоящий момент избирательных ингибиторов сигнального пути JNK, способных свободно проникать в клетку, о физиологических функциях JNK в сокращающейся скелетной мышце известно очень мало.

Сигнальный каскад р38

Как и в случае JNK, активация р38 под влиянием инсулина выражена достаточно слабо и может отсутствовать вообще. В то же время сильная активация р38 происходит в скелетной мышце крысы под влиянием бега на тредмиле (Goodyear et al., 1996; Nader, Esser, 2001), мышечного сокращения in vitro (Ryder et al., 2000; Somwar et al., 2000; Wretman et al., 2000, 2001; Boppart et al., 2001), мышечного сокращения in situ (Nader, Esser, 2001), чрезмерной мышечной нагрузки (Carlson et al., 2001) и механических растягиваний (Boppart et al., 2001). Кроме того, было показано, что активация р38 возрастает у человека во время двигательной активности на велоэргометре (Widegren et al., 1998) и марафонского бега (Boppart et al., 2000; Yu et al., 2001). Фосфорили-рование MAP-KAPK-2, нисходящего субстрата p38 взаимосвязано с изменениями активности р38 во время физических упражнений или сокращения мышц и подавляется антагонистом р38 SB203580 (Krok et al., Ryder et al., 2000; Yu et al., 2001).

Имеет ли активация марк под влиянием физической нагрузки отношение к регуляции транскрипции генов в скелетной мышце?

Регулярная двигательная активность в течение продолжительного времени может вызывать изменения структуры и функции скелетных мышц. Тренировка выносливости приводит к повышению плотности сети кровеносных капилляров, увеличению окислительной емкости и количества митохондрий и др. О точных механизмах регуляции адаптивного ответа скелетных мышц на регулярные физические нагрузки пока известно немного, однако установлено, что МАРК при стимуляции инсулином или физической нагрузкой активирует ряд транскрипционных факторов. Активация этих транскрипционных факторов может вносить свой вклад в реализацию адаптационных изменений скелетной мышцы, индуцированных физическими нагрузками (Widegren et al., 2001). С использованием различных клеточных систем было показано, что активироваииая МАРК перемещается в клеточное ядро и фосфорилирует различные транскрипционные факторы, такие, как CREB, Elk, ATF2, c-Jun, с-fos, с-Мус, АР-1, MEF2, NFAT и CHOP (Han et al., 1997; Gomez et al., 2000; Kyriakis , Avruch, 2001; Hazzalin, Mahadevan, 2002). МАРК может регулировать транскрипцию генов не только путем прямого взаимодействия с транскрипционными факторами, но также может активировать свои нисходящие субстраты, а именно, RSK2, МАР-КАРК-2/3 и MSK1/2, которые после активации также могут перемещаться в клеточное ядро и фос-форилировать разнообразные факторы превращения. Последствия активации МАРК под влиянием физической нагрузки остаются неясными. В то же время недавно были получены данные, свидетельствующие о возможном участии р38 в адаптивном ответе, которое проявляется в усилении липидного обмена в скелетных мышцах. Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (peroxisome proliferator activated receptors, PPAR), привлекли повышенное внимание как регулятор липидного обмена в различных тканях. Образование PPAR происходит преимущественно в адипоцитах и приурочена к процессам дифференциации этого типа клеток. В скелетных мышцах наблюдается высокий уровень экспрессии PPARa, где он, как показано, регулирует экспрессию ряда генов, принимающих участие в окислении жиров. Интересно, что р38 принимает участие в регуляции активности PPARa (Barger et al., 2001). Более того, р38 также принимает участие в регуляции коактиватора PPARa 1 (PGC-1) (Knutti et al., 2001; Puigserver, Spiegelman, 2003), a PGC-1 в свою очередь принимает участие в регуляции митохондриального биогенеза в скелетной мышце (Puigserver, Spiegelman, 2003). Таким образом, адаптивные изменения, возникающие под влиянием физической тренировки и связанные с повышением эффективности использования жиров, могут происходить при посредстве активации МАРК сигнального пути. Активация этих факторов превращения ведет к изменению образования генов. Вместе с тем количество данных, характеризующих участие в этих процессах активации МАРК под влиянием физической нагрузки, крайне ограничено.