Метаболизм и действие тестостерона и родственных андрогенных стероидов

Общая физиология образования и секреции тестостерона изучены довольно неплохо, тогда как о разнообразном влиянии тестостерона на клетки в различных частях организма, а также взаимодействии с другими анаболическими гормонами все еще известно мало (Bardin, Catterall, 1981). Тестостерон — стероидный гормон, который образуется из холестерина через серию последовательных ферментативных реакций, осуществляемых в клетках Лейдига семенников у мужчин, а также в клетках коры надпочечников у мужчин и женщин. Основным регулятором секреции в семенниках является лютеинизирующий гормон (ЛГ) белковый гормон, вырабатываемый гипофизом. Секреция ЛГ в свою очередь регулируется гонадолиберииом — продуктом гипоталамических нейронов. Секреция ЛГ и гонадолиберина находится под частичным контролем цепи негативной обратной связи, чувствительной к уровню тестостерона в крови. В случае применения тестостерона или родственных андрогенных стероидов происходит подавление системы выработки тестостерона в семенниках. В случае, когда прием тестостерона приводит к длительному сохранению повышенного уровня его в крови, наблюдается существенное снижение выработки тестостерона и спермы в семенниках, уменьшение объема яичек, поскольку в семявыносящих канальцах происходит уменьшение количества созревающих половых клеток (легко обратимое явление). Такое заметное снижение объема яичек (Kiraly, 1988; Friedl et al., 1991) является одним из действия андрогенов, которые затрудняют проведение “слепых” экспериментов, направленных на изучение действия андрогенных стероидов у спортсменов.

Влияние тестостерона на ткани организма намного сложнее для понимания, чем выработка и секреция гормона. Тестостерон оказывает непосредственное влияние на большинство тканей, действуя через специфический рецептор андрогенов. Кроме того, в некоторых тканях, таких, как предстательная железа и волосяные фолликулы, тестостерон превращается в 5а-дигидротестостерон. Дигидротестостерон гораздо эффективнее влияет на рецепторы андрогенов, но также и гораздо быстрее превращается в 5а-андростандиол. В клетках жировой ткани, для которых характерна более высокая концентрация фермента ароматазы, часть тестостерона превращается в эстроген, а эстроген играет важную роль в опосредовании в некоторых тканях таких существенных воздействий тестостерона, как внутрибрюшной метаболизм жиров, регуляция ключевых белков печени, минеральный метаболизм в костной ткани, а также ряд воздействий в головном мозге (регуляция секреции гонадотропина). В мышечных клетках тестостерон, по-видимому, действует непосредственно на рецепторы андрогенов, плотность которых здесь намного ниже по сравнению с другими, более чувствительными к андрогенам тканями, такими, как предстательная железа, и затем выделяется в виде водорастворимого коньюгата За-андростендиол-глюкуроиида; в мышцах нет фермента 5а-редуктазы, который превращает тестостерон в дигидротестостерон (Michel, Baulieu, 1980; Hughes, Krieg, 1988). Андрогены, включая тестостерон и дигидротестостерон, связываются в кровеносной системе с разнообразными транспортными белками, наиболее специфично с глобулином, связывающим половой гормон (SHBG), и неспецифично с альбумином. Благодаря этому в системе кровообращения формируется обширный резервный пул доступных стероидов, которые в связанном состоянии в определенной степени защищены от метаболизма и клиренса, действуют в состоянии кинетического равновесия с рецепторами и конкурирующими гормонами, концентрация которых может варьировать в различных тканях, при этом лишь в любой момент времени в свободном состоянии находится не более 1—2 % гормонов. Тестостерон активирует секрецию других мощных анаболических гормонов, таких, как инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-I) и эритропоэтин, поэтому положительное влияние на спортивные показатели может быть связано с непрямым влиянием андрогенных стероидов. Локальные воздействия его, включая такие взаимодействия на тканевом уровне, могут иметь очень важное значение, которое мы начинаем понимать только сейчас, после появления современных методов исследования, в частности возникновения возможности экспериментов с использованием трансгенных животных. Тестостерон может также связываться с другими рецепторами, например рецепторами глюкокортикоидов, и в таком случае осуществлять конкурентное ингибирование определенных катаболических стрессовых реакций, которые индуцирует кортизол. Таким образом, анаболическое действие тестостерона в действительности может быть отчасти обусловлено его конкурентным связыванием с рецепторами глюкокортикоидов и модификацией катаболического ответа (Hickson et al., 1984; Janne, 1990).

Фармакологические препараты, которые разрабатывались с целью расширения или модификации эффектов тестостерона, основаны на некоторых из этих известных действий андрогенов (Liddle, Burke, 1960; Kruskcmper, 1968; Kochakian, 1988), поэтому стероиды, которые не могут быть превращены в эстрогены или дигидротестостерон, будут обладать иными свойствами по сравнению с тестостероном, с ослабленным воздействием на костную ткань или предстательную железу соответственно (Sundaram et al., 1995). Некоторые спортсмены, использующие стероидные препараты, дополняют их ингибиторами ароматазы, чтобы блокировать превращение стероидов н эстрогены, либо используют блокаторы рецепторов эстрогена, чтобы предотвратить эстрогенное действие тестостерона, в частности гинекомастию и другие побочные эффекты (FriedI, Yesalis, 1989). Большинство андрогенных анаболических стероидов разрабатывались с целью ослабления “андрогенных” воздействий на репродуктивные ткани, например предстательную железу, в пользу усиления “анаболических’’ воздействий на мышечную и костную ткань, поэтому здесь основное внимание уделялось стероидным структурам, которые нельзя было легко превратить в дигидротестостерон (Hershberger et al., 1953). Тестостерон в случае орального применения или введения в организм путем инъекций сразу попадает в систему кровообращения и быстро удаляется печенью, превращаясь там в продукты, которые могут быть легко выведены с мочой или калом. Модификации с алкилированием но 17 положению защищают тестостерон от такого быстрого выведения, что делает метилтестостерон активным андрогеном, пригодным к оральному употреблению, при этом метаболиты, образующиеся из него в различных тканях, будут представлять собой 17-алкилироваппые соединения со специфическими свойствами и биологической активностью. Одной из особенностей, присущих оральным препаратам активных андрогенов, алкилированных по 17 положению, является их отрицательное воздействие на печень.Метандиенон (Дианабол) является наиболее важным оральным препаратом активных андрогенов, алкилированных по 17 положению, в исследованиях спортивной результативности (Friedl, 2000). Это был оральный препарат, который широко использовался спортсменами в 1960— 1970-х годах и затем был изъят с рынка основными производителями гормональных препаратов (Yesalis et al., 1988). Модификация тестостерона эфирной боковой цепью также защищает его от быстрого выведения из организма, однако благодаря тому, что эта цепь может подвергаться гидролизу, данный препарат предоставляет возможность постепенного поступления тестостерона в систему кровообращения из отдаленного места внутримышечной инъекции и его воздействие отличается по характеру от эффектов 17-алкилированных производных. Продолжительность действия таких этерифицированных андрогенов приблизительно пропорциональна длине боковой цепи. Относительно короткая боковая цепь ундеканоата тестостерона обеспечивает этому препарату относительно непродолжительное действие (обычно применяется орально) (Shurmeyer et al., 1983), тогда как более высокий уровень тестостерона можно поддерживать с помощью еженедельных инъекций энантата или ципионата тестостерона, а очень длинная боковая цепь буциклата тестостерона обеспечивает поддержание уровня тестостерона в крови па протяжении нескольких месяцев (Behre, Nieschlag, 1992). Вещество, которое отличается от тестостерона только отсутствием одного метального остатка в 19 положении (19-нортестостерон илинандролон), было создано с целью снижения побочных эффектов андрогенов на предстательную железу, благодаря его химическим свойствам, которые не позволяют осуществить его превращение путем ароматизации в эстрогены, а также обеспечивают его метаболическое превращение в продукты с более слабым действием по сравнению с дигидротестостероном (а именно, в 19-иордигидротестостерон) (Hershberger et al., 1953; Sundaram et al., 1995). Эфиры нандролона (такие, как нандролон деканоат или “Дека-Дураболин”) и эфиры тестостерона сегодня являются наиболее широко применяемыми препаратами, и именно эти соединения используют в большинстве современных исследований, посвященных изучению влияния экзогенных андрогенных стероидов на спортивные показатели. Широкий спектр андрогенных стероидов оказывает влияние на мышечную ткань, требуя при этом более высокой избирательности воздействия на некоторые другие ткани; например, для защиты костной ткани от эффектов глюкокортикоидов необходимы андрогены, поддающиеся ароматизации, в то время как препараты на основе нандролона эффективно предохраняют мышцы, но не костную ткань (Crawford et al., 2003). Любое применение экзогенных стероидов является нефизиологичным даже в дозах, которые восстанавливают средний уровень в крови до “нормального”, поскольку в естественном состоянии содержание тестостерона в крови в течение суток существенно изменяется.

Пищевые добавки, которые продаются в США на законном основании как “заместители стероидов", включают широкий спектр продуктов (таких, как стеролы, сапогенины, метаболиты андрогенов, кору йохимбе, препараты бора). При этом не существует каких-либо убедительных научных данных, обосновывающих применение хотя бы одного из этих препаратов для повышения физической работоспособности здоровых мужчин. Некоторые из этих продуктов содержат запрещенные вещества, которые дают позитивный результат в тестах на фармпрепараты, другие просто являются фальшивкой и иногда даже могут нанести вред (Friedl et al., 1992b). Препаратов, которые бы отпускались без рецепта и приближались по своему действию к тестостерону или существенно стимулировали его выработку и секрецию в организме, не существует (King et al., 1999). В случае появления такого эффективного препарата он добавлен в список андрогенных стероидов и других веществ, запрещенных спортивными федерациями.

Не так давно при проведении анализов в моче профессиональных спортсменов были обнаружены стероиды нового типа (Catlin et al., 2002). Тетрагидрогестринон представляет собой вещество, производное от гестринона, — стероида, который используется для лечения эндометриоза у женщин и который был одним из последних выявлен при тестировании применения запрещенных препаратов в самых различных видах спорта, включая бег, футбол и бокс (Knight, 2003). Новизна данного препарата заключается не в каких-то его новых чудесных свойствах, а, скорее, в том, что он ранее не применялся в спорте и поэтому при проведении стандартной проверки специального анализа для его детекции не проводили. Другие синтетические стероиды применялись с целью коррекции аномального профиля метаболитов андрогенов, который свидетельствует об использовании экзогенных стероидов (Aguilera et al., 2002). Использование новых препаратов, которые не прошли оценку их безопасности или эта оценка была недостаточной, должно вызывать серьезное беспокойство у нормальных здоровых спортсменов.

Термин “анаболические стероиды” используется для обозначения синтетических андрогенных стероидов, отличных от производных тестостерона, однако оба эти названия используются поочередно, поскольку деление свойства стероидных гормонов на анаболические и андрогенные достаточно умозрительно и их никогда не удавалось четко разделить (Kochakian, 1988).