Экспрессия вариантов ифр-1 в мышечной ткани

Мышцы могут быть стимулированы к быстрому росту при воздействии на них физической нагрузки; электрическая стимуляция мышцы, удерживаемой в растянутом состоянии, также способствует как удлинению мышцы за счет добавления новых последовательных саркомеров в волокне, так и увеличению ее поперечного сечения за счет добавления саркомеров, расположенных параллельно существующим (Gold-spink et al., 1992). Этот подход в сочетании с использованием полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (RT—PCR) со специфическими праймерами обнаружил две различные мРНК (Yang ct al., 1996), последующее клонирование и секвенирование которых позволило идентифицировать их как продукты транскрипции гена IGF-I, образовавшиеся в результате альтернативного синтеза (Yang et al., 1996). Один из них — IGF-IEa был также обнаружен в покоящейся мышце и соответствует транскрипту, экспрессия которого происходит в печени. Второй, не обнаруженный в покоящейся мышце — это IGF—IEb.

Применение стандартной терминологии, сформировавшейся в ходе исследований ИФР-1 в печени, для других тканей является довольно проблематичным и поэтому варианту ИФР-1, обнаруженному в мышцах, было дано название механический фактор роста, или МФР (mechano growth factor, MGF), которое отражает его выраженную регуляцию механическими стимулами (Yang et al., 1996). От обычной изоформы ИФР-1, синтез которой происходит в печени, этот вариант отличается аминокислотной последовательностью участка на карбоксильном конце белка. Дополнительная проблема связана с тем, что МФР может рассматриваться как IGF-Ib у крысы и как IGF-Ic в соответствии с классификацией, основанной на исследовании клеток гематомы (Chew et al., 1995), у человека. В мышцах человека был также обнаружен дополнительный транскрипт, получивший название IGF-lb (Hameed et al., 2004), который, однако, отличается от IGF-lb крысы. Таким образом, становится очевидным, что несмотря на определенное сходство вариантов ИФР-1, экспрессирующихся в мышцах, и изоформ печени их следует характеризовать отдельно.

Механический фактор роста

Кроме зависимости экспрессии МФР от механической активности мышцы, было отмечено, что Е-компонент этого фактора содержит вставку, которая изменяет открытую рамку считывания. Аминокислоты кодируются комплексами нуклеотидных оснований и поэтому любая вставка, длина которой не кратна 3, будет изменять расположенную за ней кодирующую структуру. У крыс обнаружена вставка длиной 52 пары нуклеотидов, а у человека — 49 пар нуклеотидов. Это имеет важные функциональные последствия, поскольку структура на З'-конце мРНК кодирует различные пептидные структуры на карбоксильном конце белковой молекулы, которые отвечают за ее узнавание связывающими белками. Кроме того, в случае МФР структура на С-конце молекулы (которую кодируют 5-й и 6-й экзоны) действует как другой фактор роста, соединенный с пептидом, который связывается с рецептором ИФР-1 (которую кодируют 3-й и 4-й экзоны). Показано, что изолированный Е-компонент индуцирует деление одноядерных миобластов и, следовательно, активирует спутничные (стволовые) мышечные клетки, принимающие участие в гипертрофии и восстановлении мышц (Yang, Goldspink, 2002). МФР не гликозилируется и существуют доказательства того, что в свободном виде, т. е. вне комплекса со связывающим белком, который может иметь внутриклеточную локализацию, продолжительность его существования очень коротка, поэтому МФР может рассматриваться как аутокринный/паракринный или местный ростовой фактор, который вырабатывается в периферических тканях в ответ на механические стимулы и оказывает свое воздействие на те мышечные волокна, в которых он вырабатывается. Таким образом, МФР является сигнальной молекулой, занимающей важное место в локальной регуляции роста мышечной ткани.