Факторы роста фибробластов

Семейство факторов роста фибробластов (ФРФ) включает 10 представителей, участвующих в реализации различных биологических функций (Yamaguchi, Rossant, 1995). Некоторые изоформы ФРФ играют важную роль в процессе увеличения мышечных волокон в ответ на физиологические стимулы, другие могут оказывать свое миотрофное воздействие в ответ на физиологические стимулы, миотрофная роль третьих может проявляться во время восстановления мышечных волокон после повреждения мышцы. В этом отношении наиболее важным фактором, необходимым для нормальной регенерации скелетной мышцы после повреждения, является ФРФ6 (Floss et al., 1997), который может принимать участие в важных регенеративных событиях, таких, как активация и пролиферация клеток-спутников и содержание важных миогенных регуляторных факторов. На модели птиц, у которых утяжеляли крыло, было показано увеличение активности ФРФ2 и ФРФ4, локализованных в дифференцированной скелетной мышце в периферическом матриксе миофибрилы, которое сопровождало вызванную растягиваниями гипертрофию (Mitchell et al., 1999). Стимуляция ФРФ2 и ФРФ4 наряду со специфической локализацией подтверждает их роль в активации и пролиферации клеток-спутников (Mitchell et al., 1999). На основании расположения в том же месте, что и клетки-спутники, было выдвинуто предположение о том, что высвобождение этих факторов от гепариновых компонентов может иметь определенное значение в формировании новых мышечных волокон после физической тренировки (Yamada et al., 1989). Изменения в характере взаимодействия ФРФ и гепаринсульфатпротеогликанов в мышцах, подвергающихся физической нагрузке, может модулировать доступность ФРФ для миосателлитоцитов.

Исследование механизмов, управляющих превращением механических нагрузок в ростовые процессы скелетных мышц, позволило установить, что высвобождение ФРФ2 усиливается параллельно с увеличением мышечной нагрузки в модели культуры дифференцированных клеток скелетной мышцы человека (Clarke, Feeback, 1996). При нейтрализации биологической активности ФРФ2 происходило ингибирование ростовых процессов. Этот эксперимент однозначно подтверждает, что высвобождение ФРФ2 является важным аутокринным механизмом влияния механической нагрузки как фактор стимуляции ростовых процессов скелетной мышцы (Clarke, Feeback, 1996).

Инсулиноподобные факторы роста и их рецепторы

Выработка различных изоформ инсулиноподобных факторов роста (ИФР) происходит во многих тканях и имеет важное значение для развития организма в эмбриональном и постнаталыгам периодах: ИФР-II необходим для нормального развития плода, в то время как ИФР-I имеет важное значение для пре- и постнатального роста (DeChiara et al., 1990; Baker et al., 1993). Скелетные мышцы, выполняющие работу, вырабатывают и используют ИФР-1 (Brahm et al., 1997), который считается важным фактором, опосредующим увеличение скелетных мышц в ответ на физическую тренировку. ИФР-1 способен стимулировать пролиферацию, дифференцировку и слияние миосателлитоцитов (Dodson et al., 1985; Florini et al., 1991; Quinn et al., 1994; Goldspink D.F. et al., 1995). Иммуногистохимические исследования показали, что расположение ИФР-1 происходит в клетках-спутниках и в мышечных трубочках регенерирующих скелетных мышц крысы (Jennische et а)., 1987; Jennische, 1989; Jennische, Matejka, 1992).

После интенсивного выполнения эксцентрических упражнений в передней большеберцовой мышце крысы происходит увеличение иммунореактивности ИФР-1, которое наблюдается главным образом в мышечных волокнах (Yan et al., 1993). У человека интенсивные физические тренировки индуцируют увеличение иммунореактивности ИФР-1 в широкой медиальной мышце бедра (Hellsten et al., 1996).

Иммуногистохимическая окраска локализует ИФР-1 в ядрах мышечных клеток или клеток-спутников (Hellsten et al., 1996). Повышение уровня мРНК и белка ИФР-1, происходящее параллельно с гипертрофией мышечных волокон, показывает, что этот ростовой фактор, влияющий на миосателлитоциты, занимает ключевое место в процессе увеличения мышечных волокон (Adams, Haddad, 1996). Показано, что у человека уровень мРНК ИФР-1 повышается через 48 ч после одноразового комплекса концентрических и эксцентрических физических нагрузок медиальной широкой мышцы бедра (при этом увеличение мРНК после эксцентрической нагрузки более важно) (Bamman et al., 2001). В этой же работе было обнаружено существенное увеличение количества мРНК рецепторов андрогенов, происходящее после концентрической или эксцентрической нагрузки.

Развитие молекулярной биологии позволило открыть новые изоформы ИФР-1 (Yang et al., 1996; Goldspink G., 1999; Hameed et al., 2002). Описаны два основных типа ИФР-1, которые располагаются в скелетных мышцах. Первая изоформа имеет системный характер действия, обладает сходством с основным вырабатываемым в печени ИФР-1 и носит название мышечный ИФР-1 печеночного типа (Yang et al., 1996). Вторая мышечная изоформа, получившая название механозависимый фактор роста (МФР), была обнаружена в скелетных мышцах, подвергавшихся растягиванию и чрезмерным нагрузкам, и обладает аутокринным и паракринным действием (Yang et al., 1996). В ответ на растягивания путем иммобилизации нижней конечности в разогнутом положении наблюдали существенное увеличение МФР в длинном разгибателе пальцев стопы кролика (Yang et al., 1996). Позднее было обнаружено, что после растягивания и растягивания в сочетании с электростимуляцией с частотой 10 Гц в длинном разгибателе пальцев стопы кролика наблюдается также существенное повышение уровней мРНК ИФР-1 печеночного типа и МФР, однако после одной электростимуляции подобных изменений не происходило (МсКоу et al., 1999). Эти эксперименты ясно показывают, что изоформы ИФР-1 опосредуют увеличение скелетной мышцы преимущественно в ответ на возросшую механическую нагрузку. Роль МФР в гипертрофии мышц исследовали у лиц зрелого и старшего возраста. После 10 этапов из 6 повторений упражнения для сгибателя колена, которое выполнялось одной ногой с нагрузкой 80 % 1 повторного максимума (1ПМ), существенное увеличение мРНК МФР наблюдали только у лиц зрелого возраста (Hameed et al., 2003). Был сделан вывод о том, что ослабление изменений уровня МФР в ответ па интенсивные занятия силовыми упражнениями у лиц старшего возраста может свидетельствовать о возрастном сниженим чувствительности мышечных волокон к механической нагрузке.

Применение ИФР-1 было предложено для лечения различных нейромышечных заболеваний, характеризующихся атрофией мышц. В частности, ИФР-1 успешно использовали для предотвращения развития индуцированной приемом стероидов мышечной атрофии (Kanda et al., 1999). На клеточном уровне было показано, что ежедневный прием соматотропиого гормона и ИФР-1 в сочетании с чрезмерной функциональной нагрузкой камбаловидной мышцы у крысы приводит к увеличению мышцы одновременно с увеличением количества ядер в мышечных волокнах (McCall et al., 1998).

Стимулирующее ростовые процессы воздействие ИФР-1 и ИФР-П осуществляется при участии рецептора ИФР-1. Мыши с нарушениями функции рецептора ИФР-1 погибали вскоре после рождения (Baker et al., 1993). Отсутствие рецептора ИФР-1 вызывает у мышей тяжелую гипоплазию, что свидетельствует о необходимости рецептора ИФР-1 для формирования дифференцированных скелетных мышц (Baker et al., 1993). В то время как функциональная инактивация рецептора ИФР-1 вызывала выраженную гипоплазию мышц, а также снижение уровней MyoD и миогенина (два важных представителя миогенных регуляторных факторов) (Fernandez et al., 2002), при сверхэкспрессии рецепторов наблюдаются противоположные явления (Quinn et al., 1994). Таким образом, рецептор ИФР-1 в данный момент рассматривается в качестве главного регулятора мышечной массы, регулирующего активность специфических для мышечной ткани генов. Однократное интенсивное занятие физическими упражнениями сопровождается существенным увеличением связывающей способности и чувствительности рецептора ИФР-1, а также повышением уровня мРНК рецептора в скелетных мышцах крысы (Willis et al., 1997). Точно так продолжительные физические тренировки вызывают заметное увеличение концентрации рецепторов ИФР-1 и инсулина (Willis et al., 1998). В целом эти данные однозначно подтверждают важную роль ИФР-1 и рецепторов ИФР-1 в гипертрофии мышц.