Действие инсулина в скелетной мышце Транспорт глюкозы

Известно, что стимуляция инсулином приводит к усилению перемещения GLUT4, транспорта глюкозы, синтеза гликогена и белка в скелетной мышце. Многие метаболические эффекты инсулина в скелетной мышце связаны с активацией классического Р13-киназного пути. При нормальных физиологических условиях инсулин связывается с а-компонентом рецептора инсулина (RI). Это связывание активирует аутофосфорилирующую активность P-компонента и впоследствии приводит к фосфорилированию остатков тирозина многочисленных субстратов инсулинового рецептора. Например, после фосфорилирования гомологичного плекстрину компонент субстрата рецептора инсулина 1 и 2 (IRS-1/-2) может связываться с регуляторным компонентом р85 PI3K и активировать ее каталитическую субъединицу pi 10. Стимуляция каталитической активности PI3K приводит к фосфорилированию фосфоинозитид-4,5-бифосфата (PI 4,5 — Р2) в фосфоипозитид-3,4,5-трифосфат (Р1Р3), который необходим для активации 3-фосфоинозитидзависимой протеинкиназы-1 (PDK1), которая фосфорилирует Akt (также известный как РКВ) по остатку треонина в 308 положении. Последующее фосфорилировапие Akt по серину-473 неохарактеризованной киназой приводит к дальнейшей активации фермента. В число обнаруженных субстратов Akt входят гликогенсинтаза-киназа-З (GSK3), мишень рапамицина у млекопитающих mTOR и 70 кДа S6 протеинкиназа (S6K). Передача сигнала по этому классическому Р13-киназному пути приводит к росту потребления глюкозы благодаря перемещению инсулинзависимого транспортера глюкозы GLUT4 из субклеточных везикул к плазматической мембране. В качестве сигнального белка — мишени Akt, опосредующего перемещение GLUT4, недавно был предложен AS160 (Sano et al., 2003).

Синтез гликогена

Предполагается, что способность инсулина стимулировать синтез гликогена связана с активацией протеинфосфатазы-1 (РР1) и деактивацией GSK3 (Cross et al., 1995, 1997; Brady et al., 1998; Liu, Brautigan, 2000). Взаимодействуя с гликогеннацеленной субъединицей (glycogen-targeting submit), инсулин активирует РР1, которая катализирует дефосфорилирование и активацию гликогенсинтазы. Вместе с тем у мышей с дефицитом регуляторной субъединицы мышечной РР1 (PP1G) при стимуляции инсулином наблюдается нормальная активация гликогенсинтазы (Suzuki et al., 2001), что свидетельствует об участии в активации альтернативных путей. В обычной ситуации активная GSK3 существует в дефосфорилированном состоянии. Активная GSK3 фосфорилирует гликогенсинтазу, подавляя тем самым ее активность. После стимуляции инсулином Akt катализирует фосфорилироваиие GSK3, превращая ее из активной формы в неактивную. Это в свою очередь приводит к исчезновению ингибирующего воздействия GSK3 на гликогенсинтазу и способствует увеличению запасов гликогена (Cross et al., 1995). Доказательства инсулининдуцированной инактивации GSK3 были получены как для мышечных клеток (Cross et al., 1995), так и для тканей скелетной мышцы (Markuns et al., 1999; Wojtaszewski et al., 2000).

Синтез белка

Действие инсулина и его митогенные и анаболические качества в различных тканях хорошо охарактеризованы. Данные ряда исследований свидетельствуют о том, что послеобеденное увеличение уровня инсулина ассоциировано с повышением уровня синтеза белка в скелетных мышцах (Shah et al., 2000). Исследования свидетельствуют о том, что инсулинзависимое увеличение скорости синтеза белка происходит при участии Р13К-зависимых механизмов, поскольку ингибиторы PI3K могут ослаблять активацию основных регуляторных молекул, принимающих участие в синтезе белка. Предполагается, что этот механизм включает последовательную активацию PI3K, Akt, mTOR и S6K, а также инактивацию белка 1, связывающего эукариотический фактор инициации трансляции 4Е (4Е-ВР1) (см. обзоры: Shah ct al., 2000; Kimball et al., 2002). Способность инсулина усиливать синтез белка в скелетной мышце также частично опосредована Р13К-зависимой передачей сигнала к эукариотическому фактору инициации трансляции 2В (eIF2B), белку, который взаимодействует с гуанидинтрифосфатом (ГТФ) и участвует в регуляции инициации трансляции мРНК (Welsh et al., 1998). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при отсутствии стимуляции GSK3 фосфорилирует eIF2B по остатку серина, подавляя таким образом его активность (Welsh et al., 1998). Острая стимуляция инсулином сопровождается фосфорилированием и инактивацией GSK3 и в результате этого — активацией eIF2B в скелетных мышцах.