Роль инсулиноподобных факторов роста в процессах роста и развития

О влиянии ИФР на прохождение процессов роста и развития можно судить на основании результатов изучения трансгенных мышей, у которых отсутствовали или, наоборот, сверхэкспрессировались различные компоненты сигнальной системы ИФР, а также исследований популяций человека, таких, как пигмеи, и отдельных индивидуумов с редкими мутациями, затрагивающими гены IGF-IR и IGF-I . Эти результаты обсуждаются далее.

Результаты изучения трансгенных животных пренатальный рост

Роль ИФР для пренатального развития была установлена на основании данных фенотипического изучения трансгенных и мутантных мышей с измененной экспрессией генов IGF-I, IGF-II, IGF-IR и рецептора IGF-II/M6P (DeChiara et al., 1991; Baker et al., 1993; Liu et al., 1993; Powell-Braxton et al., 1993). Дефицит ИФР-1 или ИФР-И приводит к снижению на 40 % массы тела при рождении. Кроме того, у мышей с нокаутом IGF-II наблюдается также замедление роста плаценты. У мышей с двойным нокаутом обнаруживается аддитивное снижение эффективности ростовых процессов на 80 %. Нокаут ИФР-1 приводит к общей смертности плода в перинатальном периоде, в зависимости от генотипа животного в целом. У мышей с нокаутом IGF-IR наблюдается снижение скорости роста на 55 % — это меньше, чем в случае одновременного нокаута ИФР-1 и ИФР-И, и однозначная смерть после рождения, обусловленная недоразвитием мускулатуры диафрагмы. Дополнительная делеция гена IGF-I у животных с нокаутом IGF-IR не приводит к дальнейшему уменьшению массы тела при рождении, что свидетельствует о том, что действие ИФР-1 опосредовано исключительно через IGF-IR. В отличие от этого двойные мутанты по ИФР-П и IGF-IR характеризуются более низкой скоростью роста по сравнению с нокаутными животными с выключенным геном IGF-IR, что свидетельствует об участии в передаче сигнала ИФР-И в период эмбрионального развития другого рецептора. Анализ двойных мутантов IGF-IR/IR (Louvi et al., 1997) показал, что эти рецепторы отвечают за передачу различных эффектов ИФР-И. Как отмечалось выше, впоследствии было обнаружено, что альтернативный синтез 11-го экзона приводит к образованию изоформы IR, обладающей высоким сродством к ИФР-И. Непрямое подтверждение роли рецептора ИФР-Н/М6Р в пренатальном периоде (Lau et al., 1994; Wang et al., 1994; Ludwig ct al., 1997) было получено на основании изучения фенотипа мышей с нокаутом рецептора ИФР-Н/М6Р, у которых наблюдалось увеличение скорости роста нлода и плаценты на 25—40 %. Было высказано предположение о том, что подобный фенотип может возникать из-за избытка ИФР-П в сыворотке крови и тканях нокаутных животных, обусловленного отсутствием функции клиренса, выполняемой рецептором ИФР-П/М6Р.

Постнатальный рост

Мыши с дефицитом ИФР-1, пережившие перинатальный период, характеризуются резким замедлением ностнаталыюго роста, тогда как мыши с дефицитом ИФР-П, несмотря на меньшие по сравнению с нормой размеры при рождении, в постнаталыюм периоде отличаются нормальной скоростью роста. Эти результаты подтверждают предположение о том, что ИФР-1 является главным медиатором роста в постнатальный период. Отсутствие фенотипических проявлений дефицита ИФР-И в постнаталыюм периоде неудивительно, учитывая прекращение экспрессии гена IGF-II у нормальных животных практически во всех тканях.

Глобальная сверхэкспрессия ИФР-1 у трансгенных мышей приводит к общей гиперплазии и органомегалии, в результате которых взрослые мыши с такой мутацией вырастают на 30 % больше нормальных животных (Mathews et al., 1988). Однако пост-натальная сверхэкспрессия ИФР-Н пе приводит к ускорению роста соматических тканей (Rogler et al., 1994; Wolf et al., 1995). В этом случае отсутствие фенотипических проявлений сверхэкспрессии ИФР-И у трансгенных животных может отражать прекращение экспрессии ИФР-Н у нормальных животных в постнаталыюм периоде.