Механизмы воздействия физических нагрузок на иммунную систему: роль цитокинов

Несмотря на существование значительного количества данных, указывающих на роль физических упражнений в регуляции функции иммунной системы, молекулярные механизмы, которые лежат в основе такого воздействия двигательной активности на иммунную систему, еще окончательно не выяснены. Однако получены доказательства того, что продукты нейроэндокринной системы, образующиеся в результате регулярной двигательной активности, могут оказывать влияние на деятельность иммунной системы.

Давно известно, что цитокины, вырабатываемые лейкоцитами, могут быть основными посредниками при передаче сигнала и регуляторами функции иммунной системы (см. обзор Vilcek, 2003). Секреция этих низкомолекулярных белков или гликопротеи-иов происходит во многих клетках организма в ответ на различные стимулы, присутствующие в крови в незначительных концентрациях. В отличие от классических гормонов эндокринной системы, которые влияют на клетки и ткани-мишени, расположенные на расстоянии от эндокринного органа, цитокины, как правило, оказывают локальное воздействие, которое носит паракринный или аутокринный характер. Многие из цитокинов называются интерлейкинами (например, интерлейкин-2 или IL-2), что подчеркивает их образование в лейкоцитах и способность влиять на другие лейкоциты. Поскольку они могут оказывать плейотропное воздействие и обладают избыточными функциями, определить точный механизм их действия обычно очень сложно. В настоящее время нам известно о том, что цитокины, вырабатываемые иммунными клетками, не только принимают участие в обмене информацией между клетками иммунной системы, но также выступают в роли посредников, обеспечивающих взаимодействие иммунной, нервной и эндокринной систем. Изменения выработки цитокинов под влиянием физических нагрузок могут частично объяснить, каким образом двигательная активность может модулировать деятельность иммунной и нейроэндокринной систем.

Первоначально для определения цитокинов и ростовых факторов в плазме или сыворотке крови после регулярной двигательной активности использовали методы оценки биологической активности. В 1983 г. было показано, что введение крысам плазмы крови, собранной у лиц после физической нагрузки, вызывает у них повышение температуры тела (Cannon, Kluger, 1983). Этот метод биологической оценки цитокинов, которые вызывают повышение температуры тела, указывает на присутствие в плазме IL-1 или родственных с ним цитокинов. Разработка более чувствительных методов определения этого и других цитокинов, а также получение рекомбинантных молекул позволило определить роль многих других цитокинов в реакции организма на физическую нагрузку (Pedersen, Toft, 2000). Более того, большое количество экспериментальных данных, демонстрирующих повышение уровня цитокинов как результат двигательной активности, позволило сделать вывод, что физические нагрузки могут инициировать решению организма, напоминающую воспалительную. Одним из цитокинов, имеющих отношение к воспалительной реакции, продукция которых в больших количествах образуется после регулярной двигательной активности, т. е. IL-6 стал предметом внимательного изучения (Pedersen, Toft, 2000). Интерлейкин IL-6, который классифицируется как про-воспалительная молекула, обладает рядом противовоспалительных свойств, в частности способностью к подавлению фактора некроза опухолей-а (TNF-а) и IL-1, а также индукции антагониста рецептора IL-1 (IL-1 га). Считалось, что повышение уровня IL-6 в результате регулярной двигательной активности связано с повреждением мышечной ткани (Bruunsgaard et al., 1997а; Pedersen, 2000), однако повышение уровня IL-6 может происходить независимо от такого повреждения. Несмотря на сообщения о существовании корреляции между повышением уровня IL-6 и адреналина под влиянием физической нагрузки, инъекции адреналина не позволяют воспроизвести величину и кинетику изменений IL-6 в процессе регулярной двигательной активности (Steensberg et al., 2001); IL-6 — один из множества цитокинов (таких, как IL-1, TNF-a, IFN-y, IL-12), о которых известно, что они способны стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Как отмечалось выше, продукты этой системы, в частности глюкокортикоиды, могут оказывать различное влияние на функцию иммунной системы. Учитывая наличие рецепторов для IL-6 на клетках гипофиза, этот цитокин может непосредственно воздействовать на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Besedowsky, Del Rey, 2001). Рецепторы для IL-6 и других цитокииов обнаружены также и в других отделах головного мозга. Следует отметить, что клетки головного мозга могут самостоятельно продуцировать IL-6 после продолжительных занятий физическими упражнениями, однако в значительно меньших количествах (примерно в 100 раз меньше) по сравнению со скелетными мышцами (Nybo et al., 2002).

В обзорной статье Сузуки с соавторами подытожили результаты серии исследований, направленных на анализ изменений уровня цитокинов в крови после различных занятий физическими упражнениями (Suzuki et al., 2002). Основным предметом обсуждения был вопрос о том, является ли определение уровня цитокинов в плазме достаточно информативным, поскольку для общей оценки воздействия цитокинов на функцию иммунной системы важно учитывать также локализацию и утилизацию этих молекул в отдельных органах и тканях (принадлежащих и не принадлежащих к иммунной системе). Примерно в половине исследований было обнаружено повышение уровня провоспалительной молекулы TNF-a. Концентрация IL-6 в плазме также возрастала, при этом наибольшее увеличение обычно наблюдалось при выполнении упражнений, которые могли вызывать повреждение мышечной ткани. Во многих случаях выявлялось повышение цитокинов антагониста рецептора иитерлейкина-1 (IL-lra) и IL-10. Ни в одной из работ не было обнаружено изменений уровня IFN-y, в некоторых работах упоминалось даже о снижении концентрации IL-2.

Чтобы упорядочить результаты этих исследований, часть из которых оказалась спорной, те же исследователи (Suzuki et al., 2002) отобрали 16 целевых цитокинов, в число которых вошли про- и противовоспалительные, иммуномодулирующие и многофункциональные вещества, факторы, стимулирующие образование колоний, и хемокины. Они проводили определение концентрации этих цитокинов в плазме крови и моче через 10 мин, 2 и 24 ч после непродолжительного занятия физическими упражнениями с максимальной нагрузкой. Результаты этих экспериментов оказались неожиданными. Несмотря на отсутствие детектируемых количеств TNF-a в плазме крови, уровень этого цитокина в моче возрастал в 5 раз. В случае интерлейкина IL-ip ситуация оказалась противоположной: его концентрация в плазме увеличивалась, а в моче он не обнаруживался вообще; IL-2, IL-12, IFN-a и IFN-7 либо не выявлялись в плазме или в крови, либо их концентрация оставалась неизменной. Уровень противовоспалительных цитокинов в ответ на физическую нагрузку изменялся гораздо сильнее, например, концентрация IL-lra в крови и в моче возрастала, подобные изменения наблюдались и в IL-4. Уровень IL-б повышался в обоих жидкостях, однако существенные отличия наблюдались только при изменении конце1лрации IL-6 в моче. Несмотря на обнаруженное увеличение уровня провоспалительных цитокинов TNF-a и IL-1, оно происходило намного позднее по сравнению с противовоспалительными цитокинами, в частности IL-1ra. В целом эти результаты свидетельствуют о том, что из-за различий в кинетике синтеза, продолжительности периода полураспада и клиренса, оценка изменений функции состояния иммунной системы только по одному цитокину, количество которого определяется во время или после занятий физическими упражнениями, вероятнее всего, не позволит получить объективные данные.