Эффекты системы инсулиноподобных факторов роста у человека

Влияние ИФР на рост и развитие организма человека было установлено на основании ряда экспериментальных данных, включая результаты исследования африканских пигмеев, пациента с произошедшей в результате мутации дслецией гена IGF-I и группы пациентов с гемизиготпостью гена IGF-IR, вызванной утратой дистального участка плеча хромосомы 15.

Пигмеи эфе

Первичные исследования, проведенные среди пигмеев Мбути и Бабинга, показали, что небольшой рост представителей этих племен обусловлен отсутствием резкого ускорения роста в период полового созревания (Mann, 1987). Последующие продолжительные исследования пигмеев Эфе показали значительное отставание роста сразу после рождения, которое увеличивалось на протяжении первых 5 лет жизни (Bailey, 1990, 1991). Позднее было показано, что иммортализованные клеточные линии Т- и В-клеток, полученные от пигмеев Эфе, обладают устойчивостью к ИФР-1 (Geffner et al., 1993, 1995; Cortez et al., 1996). Молекулярной основой такой устойчивости, а, возможно, и фенотипических особенностей (низкого роста) пигмеев Эфе, может быть дефект в механизме экспрессии гена IGF-IR (Hattori et al., 1996). Таким образом, ослабление воздействия ИФР, обусловленное снижением уровня IGF-IR, приводит к пре- и постнаталыюму отставанию в росте человека.

= МУТАЦИИ, ЗАТРАГИВАЮЩИЕ ГЕНЫ IGF-I И IGF-IR

Описан один случай гомозиготности по частичной делеции гена ИФР-1 для человека (Woods et al., 1996). У больного с этим нарушением в организме не происходило образования активного ИФР-1, отмечалось значительное пре- и постнатальное отставание в росте. Кроме того, у него была обнаружена глухота, умственная отсталость и микроцефалия, т. е. признаки, которые не обнаруживаются у пациентов с дефицитом или нарушением чувствительности к соматотропному гормону. Родители этого больного были гетерозиготны по мутации гена IGF-I, имели крайне низкий уровень ИФР-1 в крови и небольшой рост. Эти результаты представляют собой дополнительное свидетельство в пользу роли ИФР-1 в пре- и постнатальном росте и развитии.

Описано несколько пациентов с гемизиготностью по гену IGF-IR, причиной которой стала делеция дистального плеча хромосомы 15 (Roback et al., 1991; Siebler et al., 1995) или синдром кольцевой хромосомы 15 (Taraura et al., 1993; Peoples et al., 1995). У всех этих пациентов наблюдалось замедление внутриутробного роста и очень медленный рост в постнаталыгый период, а также другие отклонения в развитии. Хотя фенотипическое отставание в росте, характерное для этих больных, и согласуется с повышенным уровнем IGF-IR, существование сообщений об отсутствии прямых доказательств утраты чувствительности к ИФР у клеток, полученных от этих больных, превращает эти данные в свидетельство, но не доказательство роли функции IGF-IR в процессах роста и развития человеческого организма в пре- и постнатальный период.

Возможное влияние физических упражнений на передачу сигналов и воздействие инсулиноподобных факторов роста

Возможные последствия занятий физическими упражнениями па функционирование сигнальной системы ИФР и ИФР-регулируемую физиологию могут проявляться на разных уровнях, включая изменения локальной и общей концентрации ИФР и IGFBP (а также степени протеолиза последних) либо менее заметные воздействия на экспрессию рецепторов ИФР и внутриклеточные процессы. Взаимосвязь между занятиями физическими упражнениями и ИФР, а также их связывающими белками будет рассмотрена в последующих главах, поэтому здесь мы остановимся только па эффектах физической нагрузки на передачу сигналов в системе ИФР. В настоящий момент не имеется никаких данных о влиянии физических упражнений на экспрессию или активность IGF-IR, опосредующего передачу основной массы сигналов от ИФР.

Альтернативная возможность заключается в том, что изменения в экспрессии или активности IR могут модулировать передачу сигналов ИФР. Это может быть и прямое воздействие, если эти изменения затрагивают изоформу рецептора IR-А, поскольку, как говорилось выше, она является функциональным рецептором ИФР-11. Кроме того, изменения экспрессии или активности любой изоформы IR может оказывать опосредованное влияние на передачу сигнала ИФР-1 или ИФР-И через IGF-IR за счет формирования гибридных рецепторов. В то время как существующие данные подтверждают влияние физических упражнений па общее действие инсулина па организм и метаболизм глюкозы в частности (см. обзор Wojtashewski et al., 2002; Zietrach, 2002), степень воздействия двигательной активности на количество или активность IR, особенно у человека, остается неизвестной. Существует одна публикация, где сообщается о влиянии физических упражнений па аутофосфорилированис IR (Youngren et al., 2001), однако в большинстве исследований рассматриваются эффекты на более отдаленные компоненты сигнальных систем, такие, как IRS-1 и IRS-2 (Chibalin et al., 2000; Nagasaki ct al., 2000) и Р13-киназиый путь (Kim ct al., 1998). Вместе с тем эти более отдаленные последствия могут быть неспсцифичными, поскольку они затрагивают сигнальные факторы; которые использует множество других гормонов и ростовых факторов.