Секреция, транспорт и метаболизм тестостерона

Секреция тестостерона. У самцов большинства видов млекопитающих 95 % тестостерона в системе кровообращения является результатом его секреции в семенниках. Семенники взрослого мужчины в течение суток секретируют 3—10 мг тестостерона (Horton, 1978). Прямая секреция ею надпочечниками и превращение адростендиопа в периферических органах в сумме дают еще 500 мкг тестостерона в сутки. Семенники человека продуцируют лишь небольшое количество дигидротестостерона (примерно 70 мкг в сутки), основная масса этого гормона в крови является результатом его образования из тестостерона (Longcope, Fineberg, 1985).

Тестостерон вырабатывается в семенниках гетерогенной группой клеток, куда входят зрелые клетки Лейдига, их предшественники и незрелые клетки Лейдига (Prince, 2001). Исследования гипогонадотропных мышей показали, что развитие клеток Сертоли и Лейдига у плода не зависит от гонадотропинов, однако их присутствие необходимо для нормальной дифференциации и пролиферации популяции зрелых клеток Лейдига. У мужчин 46,XY с инактивирующей мутацией рецептора Л Г наблюдается неоднозначность при формировании половых органов, выраженная в различной степени, и отсутствие клеток Лейдига, что указывает на важную роль ЛГ в регуляции развития клеток Лейдига (Dufau, 1988; Huhtaniemi, Toppari, 1995). Количество клеток Сертоли после рождения регулируется гонадотропинами.

Транспорт андрогенов в организме: 98 % тестостерона, циркулирующего в системе кровообращения, связано с белками плазмы — глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG), и альбумином (Vermeulen, 1988; Rosner, 1991); SHBG связывает тестостерон с гораздо большей чувствительностью по сравнению с альбумином. Лишь 0,5—3,0 % тестостерона находится в несвязанном состоянии. Хотя согласно общепринятой точке зрения только несвязанная фракция обладает биологической активностью, гормон, связанный с альбумином, легко диссоциирует в капиллярах и также может обладать биодоступностью (Pardridge, 1987). Было показано, что связанные с альбумином и SHBG андрогены представляют основной пул биодоступного гормона в системе кровообращения для семенников или простаты (Pardridge, 1987). Более того, эти исследователи считали, что комплекс SHBG — половой стероид может практически свободно проникать из крови через барьерную систему в семенники и через плазматическую мембрану простаты. Эту точку зрения разделяют не все (Pardridge, 1987).

Гликопротеин SHBG, синтезируется в печени и обладает высокой чувствительностью к тестостерону и эстрадиолу (Vermeulen, 1988; Rosnr, 1991). Продукция SHBG в печени регулируется инсулином, ти-реоидными гормонами, пищевыми факторами, а также соотношением андрогенов и эстрогенов; принимает участие в транспорте половых стероидов в плазму, и его концентрация является основным фактором, регулирующим их распределение между связанным с белком и свободным состояниями. Концентрация SHBG в плазме снижается после применения андрогенов, при ожирении, гипсрипсулинизме и нефротическом синдроме (Roner, 1991). И наоборот, прием эстрогенов, гипертироидизм, многие виды воспалительных заболеваний и старение сопровождаются повышением уровня SHBG. Локус, ассоциированный с концентрацией SHBG, в геноме негроидной и европеоидной рас был картирован в положении lq44, в геноме негроидной расы взаимосвязь с концентрацией этого глобулина обнаруживают несколько дополнительных локусов, что свидетельствует о мультигенной регуляции уровня SHBG (Larrea et al., 1995). Связывание тестостерона с SHBG или альбумином не имеет важного значения для его действия — крысы с дефицитом SHBG и альбумина фертильны, у них наблюдается нормальное поведение при спаривании.

Метаболизм тестостерона происходит главным образом в печени (50—70 %), хотя процессы деградаций отмечаются также и в других периферических тканях, в частности в простате и коже. Тестостерон поступает в печень из крови и подвергается там серии химических реакций с участием 5-а- и 5-р-рсдуктаз, 3-а- и 3-р-гидроксистероиддегидрогеназ и 17-(3-гидроксистероиддегидрогеназы, в результате которых он превращается в андростерон, этио-холанолон (оба эти метаболита неактивны), а также в дигидротестостерон и 3-а-андростандиол. Перед экскрецией в почках эти соединения подвергаются глюкуропидации или сульфатации. Свободные и связанные андростерон и этиохоланолон являются основными метаболитами тестостерона, обнаруживаемыми в моче.

Тестостерон как прогормон: роль дигидротестостерона и эстрадиола в опосредовании действия андрогенов. Тестостерон подвергается химическим превращениям во многих периферических тканях в активные метаболиты — 17-р-эстрадиол и 5-а-дигидротестостерои (Wilson et al., 1993; Grumbach, Auchus, 1999). Ароматизация A-кольца превращает его 17-р-эстрадиол. Однако восстановление двойной связи ст-4 может превращать тестостерон в 5-а-дигидротестостерон. Действие тестостерона во многих тканях осуществляется посредством этих метаболитов, например, эффект тестостерона на резорбцию трабекулярной костной ткапи, половую дифференциацию головного мозга, уровень липидов в плазме крови, развитие атеросклероза и некоторые типы поведения опосредован его превращением в эстроген (Grumbach, Auchus, 1999). Исследования на мышах с мутацией гена а-рецептора эстрогена, Р-рецептора эстрогена или ароматазы позволяют лучше понять роль эстрогенов в организме самцов млекопитающих (Jones et al., 2000). У этих моделей с дефицитом эстрогенов наблюдаются существенные нарушения сперматогенеза и способности к оплодотворению, повышенный уровень тестостерона и ЛГ, снижение массы костной ткани и увеличение жировых отложений, что свидетельствует о важном значении эстрогенов в регуляции костной массы, гонадотропина, состава тела и сперматогенеза (Smith et al., 1994; Carani et al., 1997). Существуют сообщения о редких случаях инактивирующих мутаций гена ароматазы CYPI9 у человека (Carani et al., 1997). У женщин с мутацией гена CYP19 наблюдается маскулинизация, неспособность к половому развитию, повышенные уровни андрогенов, ЛГ и ФСГ, поликистоз яичников и высоким рост. У мужчин с мутацией гена ароматазы CYP19 отмечается остеонороз, ускорение обменных процессов в костной ткани, задержка слияния эпифиза, высокий рост, а также повышенный уровень тестостерона и пониженный — эстрадиола (Carani et al., 1997).

Охарактеризованы два изофермента 5-а-редуктазы стероидов (Wilson et al., 1993; Russel, Wilson, 1994); 5-а-рсдуктаза стероидов типа 1 экспрессируется во многих типах соматических тканей, имеет оптимум pH 8.0, ген этого фермента картирован в хромосомном локусе 5р15; 5-а-рсдуктаза стероидов типа 2 экспрессируется в простате и других тканях половых органов, имеет оптимум pH 5.0, се ген расположен в локусе 2р23 (Wilson t al., 1993). У мышей с отсутствием гена 5-а-редуктазы типа 1 наблюдается недоразвитие шейки матки и нарушения родового процесса (Wilson et al., 1993).

Чтобы тестостерон мог оказывать воздействие на предстательную железу и сальные железы, необходимо восстановление его 5-а до дигидротестостерона. Дигидротсстостерон играет роль в патофизиологии доброкачественной гиперплазии простаты и андрогенной алопеции (Wilson et al., 1993). Изофермент типа 2 является преобладающей в простате формой и принимает участие в патофизиологии доброкачественной гипертрофии простаты, гирсутизма и, возможно, облысения у мужчин. Во время эмбрионального развития тестостерон контролирует дифференцировку Вольфовых протоков в эпидидимис, выносящие канальцы и семенные пузырьки. Для формирования структур из урогенитального синуса и полового бугорка, таких, как мошонка, пенис и губчатая часть мужского мочеиспускательного канала, также требуется дигидротестостерон. Несмотря на то что и тестостерон, и дигидротестостерон оказывают анаболические эффекты на мышечную ткань, активность 5-а-редуктазы в скелетной мышце очень низкая или отсутствует и неизвестно, является ли восстановление тестостерона до дигидротестостерона обязательным условием для опосредования эффектов андрогенов на мышцы. Точно так непонятным остается вопрос, какой именноа андроген — тестостерон или дигидротестостерон влияет на половую функцию мужчин.

Обширная информация о роли дегидротестостерона была получена в результате исследований больных с аутосомным рецессивным дефицитом 5-а-редуктазы стероидов. У детей мужского пола с 46.XY заболеванием при рождении присутствуют нормальные внутренние мужские половые органы, включая I семенники, при этом у них наблюдаются отклонения в формировании наружных половых органов, или наличие женских половых органов (Cai et al., 1993; Mcndonca ct al., 1996). В период полового созревания у таких больных наблюдается частичная вирилизация и нормальное развитие мышечной системы (Cai et al., 1993). У многих, но не у всех, лиц с 46,XY нарушением формируется мужская гендерная идентификация, даже если они воспитывались как девочки. Особенности их развития свидетельствуют о том, что тестостерон сам но себе способен стимулировать психосексуальное поведение, либидо, развитие в эмбриональном состоянии Вольфовых протоков, формирование мускулатуры, огрубение голоса, сперматогенез, а также оволосение в подмышечных впадинах и на лобке. Вместе с тем дигидротестостерон необходим для формирования и роста предстательной железы, формирования наружных половых органов, мужского типа оволосения лица и тела либо развития мужского типа облысения. Все лица с дефицитом 5-а-редуктазы, изученные к настоящему времени, характеризовались наличием мутации в гене 5-а-редуктазы стероидов типа 2 — формы фермента, преобладающей в тканях предстательной железы (Cai ct al., 1993; Mcndonca ct al., 1996).

Механизм действия андрогенов. Большая часть эффектов тестостерона и дигидротестостерона опосредованы связыванием этих стероидов с внутриклеточным рецептором андрогенов, который действует как лигандзависимый транскрипционный фактор (Zhou ct al., 1994; Lee D.K., Chang, 2003). Сродство связывания с рецептором андрогенов у тестостерона в два раза меньше по сравнению с дигидротестостероном, несмотря на то, что максимальная связывающая способность рецептора для обоих этих андрогенов одинакова. Комплекс рецептора с дигидротестостероном характеризуется более высокой термостабильностыо и меньшей скоростью диссоциации. Это может обеспечивать более высокие возможности дигидротестосторона в осуществлении эффектов андрогена в некоторых андрогенчувствнтельных тканях, таких, как предстательная железа.

Рецептор андрогенов характеризуется гомологией с другими ядерными рецепторами, включая рецепторы глюкокортикоидов, прогестерона и минералкортикоидов (Zhouct al., 1994; Lee D.K., Chang, 2003). Преобладающая форма рецептора андрогенов содержит в своем составе 919 аминокислотных остатков, имеет молекулярную массу 110—114 «Да и состоит из трех консервативных функциональных доменов: стероидсвязывающего домена, ДНК-связывающero домена и домена, активирующего транскрипцию. Наиболее консервативным из них является центральный цистеинбогатый ДН К-связьшающий домен. Единственная копия гена рецептора занимает участок протяженностью 90 тпн в хромосомном локусе Xq 11 —12. В отсутствие своего лиганда белок рецептора андрогенов распределяется в ядре и цитоплазме. Связывание андрогена с рецептором заставляет его перемещаться в ядро — за перемещение в ядро и функцию трансактивации отвечает аминокислотная последовательность, расположенная между 617 — 633 аминокислотными остатками рецептора. Существуют разрозненные свидетельства того, что некоторые эффекты андрогенов могут быть опосредованы через мембранные рецепторы иными путями, не затрагивая геном.

Связывание рецептора с андрогеном приводит к конформационным изменениям этого белка. Существуют также данные, свидетельствующие о том, что связывание антиандрогенов с рецептором может вызвать другой тип конформационных изменений (Zhou et al., 1994; Lee D.K., Chang, 2003). Рецептор андрогенов может использовать два трансактивационных домена, AF, и AF, соответственно. Трансактивационный компонент AF, (включая и так называемые регионы 1 и 5) расположен в аминоконцевой части рецептора, тогда как AF2 находится в его карбоксиконцевом, гормонзависимом компоненте. В интактном рецепторе и AF,, и AF, являются гормонзависимыми и подвержены влиянию коактиваторов ядерного рецептора. В то же время в укороченном рецепторе андрогенов, утратившем гормонсвязывающий домен, AF, становится конститутивно активным. Связывание гормона с рецептором приводит к образованию комплекса с тканеспецифическими коактиваторами и ко-рспрсссорами, определяющими специфичность действия гормона.

Мутации в гене рецептора андрогенов связаны с обширным спектром фенотипических нарушений (Brinkman, 2001). Лица с полным отсутствием чувствительности к андрогенам, которое наблюдается при мужском псевдогермафродитизме, характеризуются наличием наружных женских половых органов, слепого влагалищного кармана и хорошо развитых грудных желез. У больных с другими мутациями рецептора андрогенов может быть мужской фенотип и менее выраженные нарушения, такие, как гипоспадня, гинекомастия н бесплодие (McPhaul et al., 1993).

Длина повторов CAG и GCC в экзоне 1 гена рецептора андрогенов взаимосвязана с транскрипционной активностью белка рецептора. Отклонения в длине поли глутаминового тракта в экзоне 1 рецептора андрогенов связана со спинальной и бульбарной мышечной атрофией, известной также под названием болезни Кеннеди. Хотя в некоторых исследованиях сообщалось о взаимосвязи полиморфизма длины поли глутаминовых и полиглициновых трактов с мужским бесплодием и риском рака простаты, подтвердить ее существование окончательно не удалось (Casclla et al., 2001).