Регуляция выработки стг-связывающего белка

У видов, в которых образование СТГ-связывающего белка происходит путем протеолиза, уровень его выработки зависит от экспрессии рецептора СТГ и регуляции активности ТАСЕ. Экспрессия рецептора СТГ зависит от стадии развития, пола, видовых особенностей, метаболического состояния; кроме того, она варьирует в различных тканях организма. О регуляции активности ТАСЕ в настоящее время не известно практически ничего. У грызунов продукция GHBP связана с экспрессией альтернативного варианта мРНК, кодирующего этот белок. Регуляция этого процесса также достаточно сложна, зависит от типа ткани и метаболического состояния организма, к тому же систематических исследований, которые бы позволили достаточно глубоко проникнуть в эту проблему, не существует. Из-за такой ограниченности данных мы будем обсуждать главным образом регуляцию уровня GHBP в сыворотке крови.

У человека основными физиологическими факторами, определяющими содержание СТГ-связывающего белка в сыворотке крови, являются степень развития организма, пол, возрастное старение и характер питания. По неизвестным причинам концентрация GHBP в сыворотке у здоровых субъектов варьирует в 10-кратном диапазоне приблизительно 0,3—3,0 нМоль (Rajkovic et al., 1994; Maheshwari et al., 1996). О возможном биологическом значении такой вариабельности также ничего не известно. Не обнаружено заметных вариаций в концентрации СТГ-связываюшего белка в сыворотке крови в течение суток (Snow et al., 1990; Carmignac et al., 1992; Carlsson L.M. et al., 1993), однако у детей обнаружены незначительные сезонные колебания с минимумом в августе (Gelander et al., 1998). Содержание GHBP в сыворотке крови крайне низкое у плода, резко возрастает в раннем детстве, остается постоянным в период полового созревания и зрелом возрасте и снова снижается, начиная с 60 лет (Daughaday et al., 1987; Holl et al., 1991; Martha et al., 1993; Maheshwari et al., 19%). Аналогичные изменения уровня СТГ-связывающего белка наблюдаются в онтогенезе у крыс (Mulumba et al., 1991). Уровень GHBP у женщин выше, чем у мужчин, подобные половые различия еще сильнее выражены у грызуном (Massa ct al., 1990; Hattori ct al., 1991; Rajkovic ct al., 1994). Вероятно, это в значительной степени обусловлено эффектом эстрогенов. В период беременности происходят изменения содержания СТГ-спязывающсго белка, которые в значительной мере проявляются у разных видов. У человека это незначительное возрастание GHBP (Blumcnfcld et al., 1992), тогда как у мыши содержание GHBP в сыворотке крови (а также мембранного GHBP в печени) возрастает очень сильно (Cramer et al., 1992; Camarillo ct al., 1998). Именно последний феномен послужил причиной первого упоминания о GHBP (Pccters, Friesen, 1977). У крыс в период беременности также происходит возрастание уровня СТГ-связывающего белка в сыворотке, но в меньшей степени по сравнению с мышами (Frick et al., 1998). Важным фактором, определяющим уровень GHBP, является питание. Неправильное питание приводит к снижению, а переедание — к возрастанию GHBP в сыворотке. Между индексом массы тела и уровнем СТГ-связывающего белка существует достоверная корреляция, особенно она выражена в случае зависимости количества висцеральных жировых отложений и уровня GHBP (Hochberg et al., 1992; Martha ct al., 1992; Roelen ct al., 1997b). Эти изменения происходят параллельно с изменениями содержания ИФР-1 и, вероятно, отражают эффект инсулина на экспрессию рецептора СТГ и соответственно уровень СТГ-связывающего белка (Baxter, Turtle, 1978; Mercado et al., 1992; Kratzsch ct al., 1996).

У грызунов возрастание СТГ приводит к росту количества СТГ-связывающего белка (Sanchez-Jimenez ct al., 1990; Carmignac ct al., 1992), однако данные no этому вопросу для человека противоречивы и не согласуются между собой (см. обзор Baumann, 2001). Из этого можно заключить, что СТГ не оказывает существенного влияния на уровень GHBP у человека. Интересно, что акромегалия — заболевание, связанное с постоянным повышенным уровнем СТГ, — в большинстве случаев ассоциирована с низким или сниженным уровнем GHBP (Amit et al., 1992; Roelen ct al., 1992; Mercado et al., 1993; Kratzsch ct al., 1995a; Fiskcr ct al., 1996). Возможно, это не обусловлено прямым воздействием СТГ, но может быть результатом других изменений, происходящих при акромегалии. Тиреоидный гормон увеличивает уровень GHBP (Amit et al., 1991; Romero et al., 1996). Эстрогены, особенно при пероралыюм применении, повышают уровень GHBP в сыворотке у человека и грызунов, но снижают его у кролика (Weissberger ct al., 1991; Carmignac ct al., 1993; Yu ct al., 1996). Андрогены понижают содержание GHBP в сыворотке (Postcl-Vinay ct al., 1991 b; Keenan ct al., 1996; Yu et al., 1996). Глюкокортикоиды снижают уровень GHBP у человека и грызунов, но повышают его у кроликов (Heinrichs ct al., 1994; Miell et al., 1994; Gabrielsson ct al., 1995). Инсулин поиышаст уровень GHBP (Mercado et al., 1992; Massa et al., 1993; Kratzsch et al., 1996), в то время как ИФР-1 понижает его (Silbergcld et al., 1994).

Двигательная активность и физические тренировки влияют на уровень GHBP в плазме крови. Интенсивная физическая нагрузка, например велоэргометрия, стимулирует кратковременное небольшое повышение GHBP (Wallace et al., 1999). Показано, что в результате продолжительных занятий аэробными упражнениями или фитнесом в большинстве случаев наблюдается снижение СТГ-связывающего белка в сыворотке крови на 10—40 % (Rocmmich, Sinning, 1997; Eliakim et al., 1998b, 2001; Scheett et al., 2002), олнако в одном из подобных исследований обнаружили небольшое увеличение GHBP (Roelen et al., 1997а). Уровень GHBP в крови обратно пропорционален пиковому потреблению кислорода и уровню физической подготовленности (Eliakim et al., 1998а). Это отчасти обусловлено упомянутой выше взаимосвязью между ожирением и GHBP. Физиологическое значение таких изменений GHBP, обусловленных двигательной активностью и физическими тренировками, еще предстоит понять до конца.

СТГ-связывающий белок и заболевания

С отклонениями от нормы уровня СТГ-связывающего белка в сыворотке крови связаны несколько патологических состояний. В большинстве случаев изменения GHBP происходят параллельно с изменением чувствительности к соматотропному гормону, поэтому предполагают, что количественные изменения GHBP отражают повышенный уровень тканевого рецептора СТГ. Наиболее распространенным среди нарушений, при которых наблюдаются отклонения от нормы GHBP, является синдром нарушения чувствительности к СТГ, обусловленный инактивирующей мутацией гена CHR (синдром Ларона), при котором происходит существенное замедление роста и нанизм (Rosenfeld et al., 1994). Отсутствие или нарушение функции рецептора СТГ обычно является прямым следствием мутантного гена GHR, который либо не экспрессируется (в случае делеции гена или нонсенс-мутации), подвергается преждевременной деградации или утрачивают сигнал, определяющий локализацию в плазматической мембране (в случае некоторых миссенс-мутаций), либо не способен связываться с СТГ (определенные миссенс-мутации) (обновленный список известных мутаций гена GHR можно найти в работе Baumann, 2002). Отсутствие GHBP-актииности в сыворотке крови пациентов с синдромом Ларона стало первым веским доказательством того, что СТГ-связывающий белок является фрагментом рецептора СТГ (Baumann et al., 1987b; Daughaday, Trivedi, 1987). Примерно у 80 % больных синдромом Ларона GHBP в крови содержится в крайне низких концентрациях или не обнаруживается вообще (Woods et al., 1997). У остальных уровень СТГ-связывающего белка нормальный или в редких случаях даже повышенный. У таких больных мутации гена GHR выражаются в утрате способности к димеризации рецептора или в отсутствии у рецептора внутриклеточного сигнального компонента (Du-quesnoy et al., 1994; Ayling et al., 1997; Kaji et al., 1997; Iida et al., 1998; Gastier et al., 2000). В случае мутации, сопровождающейся утратой трансмембранного компонента, происходит значительное возрастание активности GHBP в сыворотке крови, которая в этом случае отражает наличие мутантного растворимого рецептора СТГ, а не нормального GHBP (Woods et al., 1996; Silbergeld et al., 1997).

Некоторые заболевания, обусловленные приобретенной нечувствительностью к соматотропному гормону, также характеризуются аномально низким уровнем СТГ-связывающего белка. Катаболические нарушения, такие, как нарушение питания, неконтролируемый диабет, обусловленный инсулинорезистентностыо, посттравматичсские состояния и острые заболевания, являются примерами приобретенной устойчивости к СТГ, которая характеризуется низким уровнем ИФР-1, несмотря на нормальный или повышенный уровень секреции СТГ. В случае серьезных нарушений могут происходить нарушения роста (синдром Мориака, состояние плохо компенсируемого диабета в сочетании с гепатомегалией и задержкой роста) (Mandell, Berenberg, 1974; Mauraset al., 1991). Тот факт, что содержание GHBP в сыворотке снижается в случае нарушений, связанных с утратой чувствительности к СТГ, подтверждают представления о том, что концентрация GHBP в сыворотке крови отражает количественную представленность рецептора СТГ в тканях организма. На животных моделях катаболические состояния связаны со снижением уровня рецептора СТГ в печени и снижением чувствительности к СТГ (Baxter, Turtle, 1978; Postel-Vinay et al., 1982; Massa et al., 1993). После устранения процесса заболевания, лежащего в основе этих нарушений, чувствительность к СТГ, экспрессия рецептора СТГ и уровень СТГ-связывающего белка возвращаются к норме. Считают, что изменения экспрессии рецептора СТГ и последующего протеолитического образования GHBP в значительной степени опосредованы инсулином (Mercado et al., 1992; Hanaire-Broutin et al., 1996).

Противоположность отсутствию чувствительности к СТГ — гиперчувствителыюсть к СТГ — ассоциирована с повышенным уровнем GHBP. Единственным хорошо распознаваемым нарушением в этой группе является переедание/ожирение, которое характеризуется нормальным или повышенным уровнем ИФР-1 вследствие подавленной секреции СТГ. Уже давно обнаружено, что дети с избыточной массой тела растут быстрее по сравнению с худыми детьми (Forbes, 1977). Ожирение связано с повышенным уровнем GHBP в сыворотке крови, что может отражать повышенную активность тканевого рецептора СТГ (Hochberg et al., 1992; Kratzsch et al., 1997a; Roelen et al., 1997b). Таким образом, по биохимическим параметрам и функциональным аспектам системы СТГ-ИФР ожирение является прямой противоположностью недостаточного питания.

Об изменениях уровня низкоаффинного СТГ-связывающего белка в сыворотке крови в норме и при различных заболеваниях практически ничего не известно.