Гибридные рецепторы и инсулиновый рецептор irr

Механизмы передачи сигнала ИФР значительно усложняются в результате существования гибридных рецепторов, которые образуются в результате димеризации мономеров рецепторов IGF-IR и IR, каждый из которых состоит из отдельных а- и β-субъединиц, соединенных дисульфидной связью. Такие гибридные рецепторы образуются в результате формирования дисульфидной связи между двумя а-субъединицами в аппарате Гольджи клеток, в которых экспрессируются одновременно гены IGF-IR и IR. Хотя первоначально считали, что гибридные рецепторы составляют чрезвычайно малую часть рецепторов IGF-IR и IR клетки, в некоторых работах сообщается о том, что гибридные рецепторы по количеству могут превышать нормальные гетеротеграмеры IGF-IR и IR. Это может быть обусловлено предпочтительным образованием дисульфидных связей между цистеиновыми остатками а-субъединиц IGF-IR и IR. Таким образом, в определенных ситуациях на клеточной мембране гибридные рецепторы могут превосходить по численности нормальные рецепторы.

Что касается связывания гормонов, гибридные рецепторы IGF-IR/IR сохраняют высокое сродство к ИФР-1, но их сродство к инсулину значительно ниже, чем у нормальных инсулиновых рецепторов (IR).

Предполагается, что это обусловлено способностью I ИФР-1 эффективно связываться с одной из а-субъединиц IGF-IR, тогда как инсулину для прочного связывания необходимо взаимодействие с обеими β-субъединицами IR. Вследствие этого, наличие на клеточной мембране значительного количества гибридных рецепторов может приводить к избирательному снижению чувствительности клетки к инсулину, по не к ИФР-1. Было высказано предположение, что именно в этом заключается механизм, посредством которого усиление экспрессии IGF-IR может приводить к возникновению устойчивости к инсулину клеток, экспрессирующих IR. Ситуация с гибридными рецепторами еще более осложняется существованием отличающихся по сродству к ИФР-Н форм инсулинового рецептора IR-А и IR-В. Образование гибридных рецепторов 1R-A/1R-B, несомненно, имеет место, поскольку в большинстве клеток происходит экспрессия обоих вариантов синтеза. Сложности, связанные с различением этих вариантов, препятствуют проведению оценки параметров связывания и способностей передачи сигнала этим классом гибридных рецепторов. Вместе с тем было показано, что гибридные рецепторы IGF-IR/IR-А связывают ИФР-1, ИФР-Н и инсулин, a IGF-IR/IR-B с высокой степенью сродства — ИФР-1, с низкой степенью сродства -ИФР-П, и не связывают инсулин (Pandini et al., 2002). Таким образом, относительный уровень экспрессии генов IGF-IR и IR, а также вероятность образования вариантов альтернативного синтеза 11-го экзона гена IR определяет способность конкретной клетки реагировать на ИФР-1, ИФР-П и инсулин.

Третьим членом семейства рецепторов инсулина и инсулиноподобных факторов роста является рецептор IRR (insulin receptor-related receptor), который не обнаруживает сродства к инсулиноподобным факторам роста и инсулину (Watt et al., 1993). Несмотря на то что до сих пор не обнаружен белок, который является гормоном для данного рецептора, показано, что он формирует гибридные рецепторы с IR в случае сверхэкспрессии обоих белков в культуре фибробластов NIH-3T3. Таким образом, существует возможность образования гибридов IGF-IR/IRR, IR-A/IRR или 1R-B/IRR в тканях, где происходит экспрессия гена IRR, а также того, что образование таких гибридных рецепторов, подобно образованию гибридов IGF-IR/IR, будет оказывать влияние на чувствительность клеток к ИФР и инсулину. Последние исследования на нокаутных животных с двойными и тройными нокаутами генов IR, 1GF-IR и IRR продемонстрировали роль 1RR в формировании семенников, предположительно обусловленную модуляцией функции IR и IGF-IR за счет образования гибридных рецепторов (Ncf et al., 2003).